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?ChristianeNüsslein Volhard（1942年10月20日出生）

撰文 | 劉海坤

責(zé)編 | 李    娟

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2018年2月1日，我收到一封來自歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）現(xiàn)任主席Maria Leptin 的邀請信，邀請海德堡獲得歐洲研究理事會(huì)（歐洲十年前建立的重要基金組織）研究基金的人出席晚宴，歡迎歐洲研究理事會(huì)主席率團(tuán)3月1日訪問海德堡。信里特別注明的一行信息引起了我的注意: “我們很榮幸的宣布，Christiane（Janni） Nüsslein-Volhard（克里斯蒂亞娜?紐斯林－福哈德）教授已經(jīng)同意做晚宴報(bào)告?！?br/>

平常閱讀文獻(xiàn)和科學(xué)史料，我對紐斯林－福哈德的研究領(lǐng)域非常有興趣，她本人是諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，我個(gè)人認(rèn)為她的研究影響遠(yuǎn)大于大多數(shù)諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。我之前有機(jī)會(huì)聽過她的幾次報(bào)告，但于大多數(shù)科學(xué)家而言，能在晚宴上聽她做報(bào)告有著巨大的吸引力。

晚宴舉辦地是卡爾王子宮酒店（Prinz-Carl-Palais），是曾經(jīng)來海德堡訪問的歷史名流（歌德，馬克?吐溫，俾斯麥，茜茜公主等）的聚餐地。當(dāng)晚，最亮眼的明星無疑是年近76歲的紐斯林－福哈德，她將近一小時(shí)漂亮而深刻的科學(xué)報(bào)告幾乎讓人忘記享用美食?？少F的是，她的報(bào)告思路清晰，工作原創(chuàng)性十足，她一直列席晚宴至深夜而不見疲態(tài)。在報(bào)告開場白中，她道明了為何接受邀請，因?yàn)槿ツ暧行夷玫搅薊RC研究基金的支持，得以繼續(xù)維持自己在馬普圖賓根發(fā)育生物學(xué)研究所的研究組，而這之前她本來已經(jīng)不得不退休。

?紐斯林－福哈德在做晚宴報(bào)告

報(bào)告開場，EMBO 主席Maria Leptin簡短回顧了被視為德國國寶的紐斯林－福哈德的研究生涯……

紐斯林－福哈德1942年10月20日出生于二戰(zhàn)中的德國，在父母五個(gè)孩子里排行老二。父親是建筑師，母親擅長藝術(shù)，祖父是法蘭克福醫(yī)學(xué)教授。紐斯林－福哈德在法蘭克福南部長大，家里有一個(gè)大花園，附近就是森林。

戰(zhàn)后的德國物質(zhì)匱乏，紐斯林－福哈德的父母十分能干，他們給孩子們手工制作了很多玩具和書籍，也教會(huì)孩子自己縫制衣服。她的父母對于孩子們的事情時(shí)常表現(xiàn)出很大的興趣。她還記得和父親討論歌德的學(xué)術(shù)論文，對她的發(fā)展有著積極影響。父母都擅長音樂和繪畫，這也影響了她的兄弟姐妹，他們后來的工作很多都和音樂藝術(shù)相關(guān)。而紐斯林－福哈德對居住于海德堡的外婆（Lies Haas-M?llmann）印象尤其深刻，因?yàn)橥馄攀且晃环浅Ｓ刑旆值漠嫾遥瑢~斯林－福哈德也有很大影響。不過親近大自然的她從小喜歡生物學(xué)，自稱12 歲就決定成為生物學(xué)家。之后她也是家里唯一的科學(xué)家。

紐斯林－福哈德的中學(xué)成績一般，對學(xué)業(yè)不甚上心，經(jīng)常不完成家庭作業(yè)，其自我評(píng)價(jià)為懶惰。她的高中老師在畢業(yè)評(píng)語中寫道：“紐斯林－福哈德的天賦不錯(cuò)，但她的表現(xiàn)完全取決于興趣。對不感興趣的學(xué)科，她表現(xiàn)出經(jīng)年累月的懶惰；對感興趣的學(xué)科，她的表現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了學(xué)校的要求標(biāo)準(zhǔn)?？偟膩碚f，她的天賦高于平均，有強(qiáng)的批判性思考和判斷能力，并且有獨(dú)立從事科學(xué)工作的才華?！边@種評(píng)價(jià)對她來說可以接受，而且事后看來竟非常準(zhǔn)確。（另外一個(gè)有名的中學(xué)老師評(píng)價(jià)諾貝爾獎(jiǎng)得主學(xué)生的例子是2012年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者約翰?戈登，曾被中學(xué)生物學(xué)老師認(rèn)為其不可能成為科學(xué)家）?？傮w表現(xiàn)一般的她，一直對生物學(xué)有著極大興趣，閱讀了大量關(guān)于動(dòng)物發(fā)育和行為的書籍，中學(xué)畢業(yè)報(bào)告的題目是《動(dòng)物的語言》。

中學(xué)畢業(yè)后，紐斯林－福哈德進(jìn)入法蘭克福大學(xué)修生物系、化學(xué)系和物理系的課，但她馬上發(fā)現(xiàn)自己并不喜歡大學(xué)的課程。1964年夏天，圖賓根大學(xué)開設(shè)了當(dāng)時(shí)德國唯一的生物化學(xué)講座系列，紐斯林－福哈德赴圖賓根參加了這項(xiàng)課程，接受了全面的生物化學(xué)訓(xùn)練。那是德國最早涉及分子生物學(xué)的課程。

自1953年沃森和克里克發(fā)表DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)以后，分子生物學(xué)進(jìn)入快速發(fā)展期，1960-70年代，正是中心法則被不斷完善和廣泛接受的時(shí)代。以Heinz Schaller（1932-2010）為首的科學(xué)家，在德國較早開設(shè)了分子生物學(xué)課程。紐斯林－福哈德感受到分子生物學(xué)的魅力，決定跟隨Heinz Schaller做博士研究。

 Heinz Schaller是分子生物學(xué)和病毒學(xué)（特別是乙肝病毒）研究領(lǐng)域的權(quán)威，曾獲得病毒學(xué)領(lǐng)域最高獎(jiǎng)項(xiàng)羅伯特·科赫獎(jiǎng)（Robert KochPrize）。他發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒復(fù)制機(jī)理，參與測定乙肝病毒序列，是乙肝疫苗研發(fā)得以實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵科學(xué)家。他最早在圖賓根教授分子生物學(xué)，之后和Herman Bujard （Tet On/Off 系統(tǒng)發(fā)明人）在海德堡大學(xué)建立了德國第一個(gè)分子生物學(xué)中心（ZMBH）。之后歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）選址海德堡也與此有關(guān)。

Heinz Schaller育人有方，培養(yǎng)的學(xué)生里有像紐斯林－福哈德一樣的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，也有羅伯特·科赫獎(jiǎng)和拉斯克獎(jiǎng)（Lasker Prize） 獲得者、海德堡大學(xué)和德國癌癥研究中心教授、治愈丙肝病毒感染的Ralf Bartenschlager, 還有克隆了生長激素基因和很多神經(jīng)遞質(zhì)及受體基因的神經(jīng)科學(xué)家、海德堡馬普分子醫(yī)學(xué)所長Peter Seeburg（1944-2017）。另外，Heinz Schaller注重臨床轉(zhuǎn)化研究，是著名醫(yī)藥公司Biogen的共同創(chuàng)始人。他身家頗豐，但與夫人、神經(jīng)科學(xué)家Chica Schaller決定，將錢悉數(shù)捐出，成立了以他們名字命名的基金會(huì)，專注于支持青年科學(xué)家的發(fā)展。筆者有幸獲得該基金會(huì)的2014年青年科學(xué)家獎(jiǎng)。

師從Heinz Schaller是紐斯林－福哈德職業(yè)生涯重要的一步。她是Heinz Schaller的第一位博士生。她回憶說，Heinz Schaller更像化學(xué)家，非常注重實(shí)驗(yàn)中定量及完成反應(yīng)。她的博士論文是現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室常用的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)：純化RNA聚合酶并確定其在DNA上的結(jié)合位點(diǎn)，繼而研究基因啟動(dòng)子的結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)工作在《自然》雜志發(fā)表。

不過，這篇論文中，紐斯林－福哈德是第二作者。多年后接受《紐約時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)，她說這與當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界女性地位相對較低有關(guān)，雖然論文的大部分工作由她完成，但導(dǎo)師勸說的理由是另外一位男同事因職業(yè)發(fā)展更需要文章。盡管之前歐洲出現(xiàn)過瑪麗·居里、Emmy Noether等卓越的女性科學(xué)家, 但在1970-80年代，女性的科學(xué)地位依然很低，被認(rèn)為不適合從事科學(xué)研究。當(dāng)時(shí)西德大學(xué)教授席位里女性的比例低于5%，大學(xué)生女性數(shù)量約30%，低于東德。

那時(shí)候，重組DNA技術(shù)剛剛興起，但紐斯林－福哈德和很多同事對該領(lǐng)域的發(fā)展有所疑慮。Heinz Schaller的另一個(gè)學(xué)生Peter Seeburg則非常看好該領(lǐng)域并投身其中，以其獨(dú)特風(fēng)格成為基因泰克公司和神經(jīng)科學(xué)界的風(fēng)云人物。紐斯林－福哈德的興趣還是在生物學(xué)本身，而非方法上偏重化學(xué)反應(yīng)的分子生物學(xué)。

 當(dāng)時(shí)，圖賓根剛剛建立了FML研究所（Friedrich-Miescher-Laboratory），其中Alfred Gierer的實(shí)驗(yàn)室以再生能力極強(qiáng)的水螅為模型研究發(fā)育，并提出了非常有趣的“發(fā)育因子梯度調(diào)控發(fā)育”的理論。紐斯林－福哈德覺得這非常有意思，開始大量閱讀發(fā)育生物學(xué)的相關(guān)文獻(xiàn)和書籍。

發(fā)育生物學(xué)源遠(yuǎn)流長，是生物學(xué)的基本柱石學(xué)科。生物是如何由一個(gè)單細(xì)胞嚴(yán)格有序地發(fā)育出互相協(xié)調(diào)的器官、并組成具有復(fù)雜行為的個(gè)體是生物學(xué)研究的終極問題。發(fā)育異常也是人類疾病的成因之一。該學(xué)科的發(fā)展歷史波瀾壯闊，并衍生出了后來熱門的信號(hào)傳導(dǎo)、表觀遺傳學(xué)和干細(xì)胞生物學(xué)。（具體相關(guān)中文擴(kuò)展閱讀可以參看饒毅寫的《胚胎誘導(dǎo)》和拙文《饒朱之辯背后的終極科學(xué)問題》）

 發(fā)育生物學(xué)史上的一次高峰，是Hans Spemann為首的德國科學(xué)家的胚胎誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)提出的“組織者效應(yīng)”。德國有著雄厚的研究發(fā)育生物學(xué)的學(xué)術(shù)傳統(tǒng)，當(dāng)時(shí)分子生物學(xué)的研究工具開始逐漸健全，二者交叉是必然趨勢。紐斯林－福哈德在閱讀發(fā)育生物學(xué)文獻(xiàn)的時(shí)候，被同在FML的Friederich Bonhoeffer的一項(xiàng)工作吸引：以大腸桿菌為模型，通過大規(guī)模的遺傳篩選，尋找調(diào)控基因復(fù)制的重要因子。紐斯林－福哈德意識(shí)到了遺傳篩選的巨大潛力，開始尋找可以研究發(fā)育遺傳的動(dòng)物模型。很快，她找到了果蠅。

果蠅做為遺傳模型被托馬斯·摩爾根(1866-1945，1933年諾貝爾獎(jiǎng)得主)及其子弟發(fā)揚(yáng)光大，但摩爾根學(xué)派以分析成年果蠅為主。歐洲當(dāng)時(shí)用果蠅來做發(fā)育的權(quán)威當(dāng)屬瑞士巴塞爾的Walter Gehring（1939-2014），他的重要貢獻(xiàn)是克隆和命名重要體節(jié)調(diào)控基因同源框基因（Homobox），被紐斯林－福哈德和Eric Wieschaus稱為過去40年里最有影響力的發(fā)育生物學(xué)家之一。

1972年，Walter Gehring在巴塞爾建立了歐洲第一個(gè)果蠅基因文庫。1973年，紐斯林－福哈德在弗賴堡的會(huì)議上遇到Walter Gehring，鼓足勇氣和他討論關(guān)于果蠅發(fā)育雙尾突變體（Bicaudal，胚胎表型為無頭，兩端互成鏡像的尾端結(jié)構(gòu)）的問題，并詢問了去巴塞爾做博士后研究的可能性。1975年，紐斯林－福哈德拿到EMBO的長期博士后研究獎(jiǎng)學(xué)金項(xiàng)目，來到了巴塞爾。

巴塞爾那段時(shí)光對于紐斯林－福哈德來說非常令人難忘，她終于可以做自己夢想的研究，那是她第一次國際研究經(jīng)歷。Walter Gehring的實(shí)驗(yàn)室聚集了很多慕名而來的國際學(xué)者，包括紐斯林－福哈德的長期合作伙伴、同獲諾貝爾獎(jiǎng)的Eric Wieschaus（艾瑞克·魏肖斯）。

魏肖斯是土生土長的美國人，曾師從耶魯大學(xué)果蠅遺傳學(xué)者Donald Poulson。不同于摩爾根學(xué)派的成年果蠅表型分析，Donald Poulson另辟蹊徑地描述了果蠅胚胎的發(fā)育過程，并最早鑒定出胚胎表型異常的果蠅突變體（Notch）。魏肖斯在耶魯大學(xué)接受了頂尖的果蠅胚胎發(fā)育的基本訓(xùn)練。博士第二年時(shí)，他為了躲兵役而到達(dá)瑞士，跟隨Walter Gehring從耶魯?shù)桨腿麪?，?qiáng)化了果蠅胚胎發(fā)育研究的訓(xùn)練。

紐斯林－福哈德到達(dá)巴塞爾時(shí)，魏肖斯還有兩個(gè)月畢業(yè)。勤學(xué)好問的紐斯林－福哈德如饑似渴地向魏肖斯及其他同事學(xué)習(xí)果蠅胚胎技術(shù)，結(jié)下了深厚的友誼。魏肖斯離開巴塞爾之后在蘇黎世做博士后研究，繼續(xù)研究果蠅的發(fā)育，同時(shí)保持和Walter Gehring實(shí)驗(yàn)室的合作。

 紐斯林－福哈德的博士后研究生涯還算順利，她沒有過多介入實(shí)驗(yàn)室的主流基因克隆工作，而是對經(jīng)典的果蠅雙尾突變體Bicaudal進(jìn)行了深入分析。她勇敢嘗試了一次小規(guī)模的遺傳突變體篩選，試圖獲得類似Bicaudal突變表型的果蠅。該工作的工作量大，表型復(fù)雜，最后找到了產(chǎn)生類似雙尾突變體表型的一個(gè)新突變（Dorsal）。她后來表示，Bicaudal基因是她嘗試過的最難做的基因。主要是因?yàn)樵撏蛔凅w表型復(fù)雜，作為遺傳篩選的目標(biāo)比較有挑戰(zhàn)。這項(xiàng)研究經(jīng)歷為她之后研究更容易分析的突變表型打下基礎(chǔ)。而且，她優(yōu)化了快速收集果蠅胚胎和胚胎透明化技術(shù)，對于日后開展大規(guī)模的遺傳篩選是非常實(shí)用的。值得一提的是，Walter Gehring當(dāng)時(shí)也被認(rèn)為曾質(zhì)疑女性的科研能力，不知道是否對紐斯林－福哈德的職業(yè)發(fā)展有所影響。

同一時(shí)期，歐洲生物學(xué)界發(fā)生了一件大事。1971年，經(jīng)過雙螺旋之父詹姆斯·沃森與弗朗西斯·克里克、Sydney Brenner及John Kendrew等科學(xué)家長期不懈地努力，歐洲主要大國最終同意在海德堡建立歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL），并由1962年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主John Kendrew出任第一屆主任。EMBL主要關(guān)注分子生物學(xué)新技術(shù)和新工具的研發(fā)及其在歐洲的普及，這個(gè)定位到現(xiàn)在對EMBL的發(fā)展仍有影響。

1977年，紐斯林－福哈德結(jié)束博士后研究之后，曾試圖申請EMBL研究組長的工作，遭到拒絕，理由是不具備負(fù)責(zé)整個(gè)研究組運(yùn)作的能力。陷于職業(yè)生涯困境的她不得不去弗萊堡繼續(xù)做了一年博士后研究，仍然是研究果蠅發(fā)育。

1978年，John Kendrew通知紐斯林－福哈德和魏肖斯，邀請他們到EMBL共同運(yùn)作獨(dú)立研究組。兩位都很開心地接受了這個(gè)工作。但沒人透露過EMBL決定招募兩人到海德堡工作的決策過程和原因。興致滿滿地來到位于海德堡王座山上的EMBL，等待他們的是一間非常小的共用辦公室以及共有的技術(shù)員。于是，原本計(jì)劃獨(dú)立開展研究的二人決定開始同一個(gè)課題，即通過遺傳篩選尋找調(diào)控果蠅發(fā)育的關(guān)鍵基因。

 二十世紀(jì)初，在Hans Spemann學(xué)派的胚胎誘導(dǎo)工作的基礎(chǔ)上，發(fā)育生物學(xué)建立了胚胎發(fā)育的基本描述及可操作性。動(dòng)物胚胎發(fā)育的共性表明整個(gè)發(fā)育過程是受嚴(yán)格調(diào)控的，但調(diào)控機(jī)制不明。Hans Spemann的老師Theodor Boveri 于1902年發(fā)現(xiàn)，如果染色體丟失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分化能力受損，揭示遺傳物質(zhì)參與調(diào)控發(fā)育。

而Spemann之后的發(fā)育生物學(xué)一方面純化“組織者”失敗，另一方面則陷入無共用模型的困境。學(xué)者們各自選擇五花八門的動(dòng)物用于胚胎發(fā)育的描述性研究。曾有發(fā)育生物學(xué)家提出有意思的發(fā)育理論假說，比如Lewis Wolpert的法國旗模型（The French Flag Model），認(rèn)為決定胚胎基本模式的可能因素，是胚胎發(fā)育過程中分泌性的形態(tài)建成因子的不同濃度梯度。此假說為弗朗西斯·克里克所推崇。但是，此種形態(tài)建成因子的本質(zhì)是什么？這與“組織者”一樣令人無從下手，發(fā)育生物學(xué)陷入了集體的困境。

1965年，以有遠(yuǎn)見卓識(shí)著稱的詹姆斯·沃森提出，是否可以開始用分子生物學(xué)的手段解決胚胎發(fā)育的問題。但除了上文提出的零星的幾家實(shí)驗(yàn)室，沒有人進(jìn)行系統(tǒng)的嘗試。之后，Leland Hartwell（1970）和Paul Nurse（1975）的酵母突變體遺傳篩選研究取得了突破性進(jìn)展，鑒定出了細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)控基因（獲2001年諾貝爾獎(jiǎng)），初步顯示出遺傳篩選技術(shù)在揭示生物現(xiàn)象基因調(diào)控機(jī)理方面的極大潛力。問題在于，該方法可否用于鑒定發(fā)育相關(guān)的調(diào)控基因？該使用什么動(dòng)物模型來做？線蟲還是果蠅？事實(shí)上，基因是否能夠系統(tǒng)地控制發(fā)育進(jìn)程這一問題也沒有確定答案。而且，“模式生物”這個(gè)如今人人皆知的概念在當(dāng)時(shí)是不受認(rèn)可的。發(fā)育的表型復(fù)雜多變，開展這樣的實(shí)驗(yàn)，超出了絕大多數(shù)人的理解能力，需要超出常人的勇氣和能力，紐斯林－福哈德和魏肖斯在EMBL的遭遇驗(yàn)證了這一事實(shí)。

紐斯林－福哈德和魏肖斯頂著壓力，選擇果蠅胚胎作為模型，開展了大規(guī)模的遺傳篩選工作。經(jīng)過摩爾根之后半世紀(jì)的發(fā)展，果蠅作為遺傳模型有其獨(dú)特優(yōu)勢，只有四對主要染色體的果蠅基因定位非常簡單。果蠅的飼養(yǎng)和繁殖也相對容易（北京大學(xué)饒毅教授在美國讀書時(shí)曾經(jīng)帶著果蠅邊旅行邊做實(shí)驗(yàn)）。此外，Edward Lewis在1968年建立的化學(xué)試劑EMS（甲基磺酸乙脂）誘導(dǎo)基因飽和突變方法已經(jīng)非常成熟。憑借之前的研究經(jīng)驗(yàn)，二人設(shè)計(jì)了簡潔易辨的分析指標(biāo)，用果蠅幼蟲進(jìn)行突變表型的分析。

果蠅的幼蟲期發(fā)育很快，從受精卵開始2-3小時(shí)一個(gè)合胞體內(nèi)經(jīng)過13輪高度同步化的核分裂出現(xiàn)6000個(gè)細(xì)胞核（與一種神奇的真菌類似），然后會(huì)進(jìn)一步經(jīng)過一個(gè)細(xì)胞化（Cellularization）過程轉(zhuǎn)變成單個(gè)細(xì)胞并開始分化。本文提供的錄像是EMBL的科學(xué)家用現(xiàn)代顯微鏡技術(shù)記錄的果蠅細(xì)胞化完成后發(fā)育至幼蟲的過程，如此復(fù)雜而有序，著實(shí)令人驚嘆。果蠅幼蟲在發(fā)育24小時(shí)就出現(xiàn)了復(fù)雜的分段結(jié)構(gòu)，這些分段結(jié)構(gòu)分別對應(yīng)了胚胎發(fā)育的各個(gè)部分?！昂５卤ざ私M”決定用胚胎表層的角質(zhì)層顯示的分段作為主要分析指標(biāo)，輔以腹背及前后極性等容易分辨的表型，來判斷一個(gè)基因突變是否影響發(fā)育。這些表型對于他們可謂得心應(yīng)手。

設(shè)計(jì)得好，實(shí)驗(yàn)進(jìn)展就比較順利，二人（加上一個(gè)技術(shù)員）很快就建立起了將近兩萬七千個(gè)果蠅突變體自交系。當(dāng)回顧那段時(shí)光，他們稱最開心的就是坐在顯微鏡旁比賽誰先看到一個(gè)新的突變表型，據(jù)說二人有一個(gè)秘密的比賽結(jié)果的清單。讓他們驚訝和欣喜的是，經(jīng)過層層篩選，他們發(fā)現(xiàn)只有580個(gè)突變體出現(xiàn)了胚胎發(fā)育異常的狀況，而這580個(gè)突變體對應(yīng)了139個(gè)基因（因?yàn)轱柡屯蛔兊牟呗裕?/span>。整個(gè)篩選過程只有三年時(shí)間（中間又有博士后加入團(tuán)隊(duì)），期間他們也驗(yàn)證了已知造成發(fā)育異常的突變體，證明了篩選的有效性。通過進(jìn)一步對突變體表型的聚類，可以把這些調(diào)控發(fā)育的基因分為幾個(gè)大類，從而進(jìn)一步建立了基因調(diào)控發(fā)育的基本范疇。1980年，二人在《自然》雜志發(fā)表了第一部分篩選結(jié)果，之后的結(jié)果也被陸續(xù)整理發(fā)表。二人稱這次篩選為“海德堡篩選”，稱這139個(gè)基因?yàn)椤昂５卤せ颉薄?/p>

?1980年“海德堡篩選”第一篇論文發(fā)表在《自然》雜志,圖為同期雜志封面，中間為正常的果蠅胚胎，兩側(cè)為兩個(gè)突變體。

看起來復(fù)雜有序的神奇胚胎發(fā)育過程可以被追根溯源到只有139個(gè)基因，籠罩在發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的濃霧轉(zhuǎn)眼散去，呈現(xiàn)出一個(gè)個(gè)閃閃發(fā)光的生物學(xué)金礦等待挖掘（比如這些現(xiàn)在生物醫(yī)學(xué)界閃亮的名字Notch, Wnt, BMP, EGF, Hedgehog……）。紐斯林－福哈德對生物學(xué)問題長期不懈的追問得到了巨大的智力回饋，調(diào)控發(fā)育過程的基因之謎因此被揭開。

但是，這項(xiàng)可以入選生物學(xué)史上最經(jīng)典實(shí)驗(yàn)之一的工作，并沒有得到EMBL同事們的認(rèn)可，讓兩人感覺到非常郁悶。二人在和沉迷于技術(shù)研發(fā)的同事交流時(shí)，往往感覺是在對牛彈琴。類似的情況在他們參加學(xué)術(shù)會(huì)議時(shí)也有發(fā)生，二人的墻報(bào)得到的大多是沉寂的反應(yīng)。后來，紐斯林－福哈德非常驕傲地表示：這個(gè)實(shí)驗(yàn)在當(dāng)時(shí)世界上只有他們兩個(gè)才能完成！這樣的成果在生命科學(xué)史上如果像突變那樣消失，生命科學(xué)的發(fā)展會(huì)滯后成什么樣子呢？

不過，之后學(xué)術(shù)界還是做出了正確的反應(yīng)，成百上千家從事基因克隆的實(shí)驗(yàn)室開始克隆“海德堡基因”，而對于研究哺乳動(dòng)物的人來說，最有效的方式就是克隆“海德堡基因”在小鼠里的同源基因。基因和發(fā)育的水乳交融讓發(fā)育生物學(xué)進(jìn)入前所未有的迅速發(fā)展期。之前的“組織者”及“形態(tài)建成因子”等神秘因子從基因水平上得到解密。后來，技術(shù)上更先進(jìn)的遺傳篩選并沒有顯著增加新的調(diào)控發(fā)育基因的數(shù)量，可以說“海德堡篩選”把調(diào)控發(fā)育的重要基因幾乎一網(wǎng)打盡。

 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，很多“海德堡基因”也是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的主要介導(dǎo)者（如前文列出的Notch, Wnt, BMP, EGF, Hedgehog），信號(hào)傳導(dǎo)很快成為熱門領(lǐng)域。讓“海德堡二人組”驚訝地是，很多基因后來被證明是參與癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳病等人類疾病發(fā)生的重要基因，有一些已經(jīng)成為藥物的重要靶點(diǎn)。此項(xiàng)研究的影響滲透力之強(qiáng)在生物史上鳳毛麟角。

通過這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，學(xué)術(shù)界深深體會(huì)到了“模式生物”的巨大威力，果蠅作為遺傳學(xué)的百年“模式生物”地位從此屹立不倒，這也導(dǎo)致了小鼠、線蟲、擬南芥、斑馬魚等新的“模式生物”的出現(xiàn)。大規(guī)模遺傳突變篩選成為了探索基因調(diào)控現(xiàn)象的強(qiáng)有力方法。這些后續(xù)的巨大影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了二人實(shí)驗(yàn)之初的預(yù)期。

不過，遺憾的是，有了大規(guī)模RNAi和CRISPR工具后，基因組水平大規(guī)模篩選的論文絕大部分變成無人問津的數(shù)據(jù)論文，對推進(jìn)科學(xué)發(fā)展的作用幾乎可以忽略，科學(xué)問題選擇的重要性可見一斑。另外，包括“海德堡二人組”在內(nèi)的學(xué)術(shù)界黃金搭檔（沃森和克里克，居里夫婦，Joseph Goldstein和Michael Brown，楊振寧和李政道）的例子，似乎也提示著有位可以促膝而談的學(xué)術(shù)搭檔是多么重要又幸運(yùn)的事情。

?1979年, 紐斯林－福哈德和魏肖斯在EMBL(圖片來自Ann rev cell dev bio, 2016 32:1-46)

因?yàn)镋MBL的環(huán)境不是非常理想，魏肖斯在論文發(fā)表之前，就在普林斯頓大學(xué)找到了教職并任職至今。雖然EMBL同意再給紐斯林－福哈德三年的工作合同，她并沒有接受，而是去了博士研究時(shí)的城市圖賓根，在馬普從青年教授做至發(fā)育生物學(xué)研究所所長直到現(xiàn)在。

紐斯林－福哈德在職業(yè)生涯早期曾短暫結(jié)婚后離婚，沒有孩子，紐斯林是前夫姓，福哈德是本姓。離婚后因已經(jīng)用此名發(fā)表論文就保留至今。福哈德家族很大，她有30多個(gè)表親，大多生活在法蘭克福和海德堡附近。魏肖斯到普林斯頓后與在蘇黎世遇到的果蠅發(fā)育學(xué)者Trudi Schüpbach結(jié)婚，育有三女。

1995年，紐斯林－福哈德、魏肖斯和Edward Lewis被授予諾貝爾獎(jiǎng)。Edward Lewis研究的是果蠅雙胸突變復(fù)合體，于1978年在《自然》發(fā)表的論文里提出了相關(guān)發(fā)育模型。有趣的是，1991年，有諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之稱的Lasker獎(jiǎng)只頒給了紐斯林－福哈德和Edward Lewis。

在科學(xué)巨星云集的諾貝爾獎(jiǎng)大國德國的歷史上，紐斯林－福哈德是至今唯一的女性諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)摺Ｋ墓ぷ鞯闹匾獌r(jià)值再加上杰出女性科學(xué)家的稀缺，讓沒有很強(qiáng)諾貝爾獎(jiǎng)情結(jié)的德國民眾視其為德國的國寶。

令人絲毫不意外的是，對生物學(xué)有強(qiáng)烈興趣而又想法獨(dú)到的紐斯林－福哈德，并沒有停留在“正常的”研究生涯，比如像魏肖斯一樣繼續(xù)分析果蠅發(fā)育基因、解析發(fā)育機(jī)理。在一片懷疑和嘲諷中，她在職業(yè)生涯后期又來了一次華麗轉(zhuǎn)身：開始用斑馬魚做遺傳篩選，研究無人問津的動(dòng)物皮膚的圖案。

在筆者參加的晚宴報(bào)告里，她提到自己的研究組從基本的細(xì)胞形態(tài)和分類做起，一步步做到了大規(guī)模遺傳篩選及單細(xì)胞在體譜系的高精度示蹤，最終提出了斑馬魚體表顏色圖案形成的分子調(diào)控模型。該研究的原創(chuàng)性再一次讓人嘆服。

更讓人驚嘆的是，主持人Maria Leptin還提到，紐斯林－福哈德還是廚藝大師，除了出版科普書，還出版了一本做菜的書。到海德堡的前一天，她還剛剛開了一場音樂會(huì)。據(jù)說她的畫也很不錯(cuò)。她還建立了一個(gè)私人基金會(huì)，專門支持有孩子的青年女科學(xué)家……

傳奇還在繼續(xù)時(shí)，我們可以暫且回頭看看：紐斯林－福哈德的研究生涯由強(qiáng)烈好奇心驅(qū)動(dòng)，在求知的征途上，她沒有被時(shí)髦的科學(xué)分散注意力（分子生物學(xué)，基因克隆），也沒有被發(fā)育生物學(xué)所處的困境嚇倒，而是以古典英雄主義式的大規(guī)模篩選實(shí)驗(yàn)拯救了整個(gè)發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域。

德國科學(xué)家在發(fā)育生物學(xué)史上的地位變得無比輝煌，無人爭鋒。紐斯林－福哈德的研究工作是在當(dāng)時(shí)的學(xué)術(shù)界對女性科研能力普遍歧視的環(huán)境下完成的。我們無需近距離了解她的個(gè)人性格，也可以感受到她強(qiáng)烈的魅力。我們甚至無需聽她講解生物學(xué)之魅力，因?yàn)槟欠N強(qiáng)大而外顯的探秘自然基本原理的驅(qū)動(dòng)力，一直伴隨著她與眾不同的人生的每一個(gè)選擇。

 在諾貝爾獎(jiǎng)晚宴上，紐斯林－福哈德引用了德國文豪、大科學(xué)家歌德的詩句（出自詩歌Die Metamorphose der Tiere，動(dòng)物的變態(tài)），請?jiān)试S我試作翻譯，將其作為本文結(jié)尾：

注：1. Tailless是紐斯林－福哈德和魏肖斯鑒定出的調(diào)控發(fā)育的139個(gè)基因之一，后來筆者實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)小鼠和人的同源基因調(diào)控腦瘤發(fā)育。

注：2 .詩句大意指所有的動(dòng)物的發(fā)育及構(gòu)成是遵循統(tǒng)一的內(nèi)在規(guī)律的，而最罕有的動(dòng)物形體上可以揭示這些原始的規(guī)律。詩句驚人的契合了紐斯林－福哈德用果蠅突變體的表型揭示動(dòng)物發(fā)育規(guī)律的工作。

致謝：感謝北京大學(xué)饒毅對本文的反饋意見

參考資料

1.Eric Wieschaus1 and Christiane Nüsslein-Volhard, The Heidelberg Screen for Pattern Mutants of Drosophila: A PersonalAccount. Ann rev cell dev bio, 2016 32:1-46

2.https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1995/nusslein-volhard-bio.html

3.http://www.nytimes.com/2006/07/04/science/04conv.html

4. Eric Wieschaus1 and Christiane Nüsslein-Volhard. Walter Gehring(1939-2014). Current Biology 24:632

5.紐斯林－福哈德發(fā)表文章鏈接http://www.eb.tuebingen.mpg.de/research/emeriti/research-group-colour-pattern-formation/publications.html