革命性麻醉藥物的曲折問(wèn)世路
導(dǎo)語(yǔ)：2018年拉斯克?德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予約翰（伊恩）?貝爾德?格倫（John(Iain) Baird Glen），以表彰他發(fā)現(xiàn)了異丙酚——一種靜脈麻醉藥。這種麻醉藥具有快速起效，無(wú)殘留副作用的特點(diǎn)，目前在全球都得到了廣泛使用。
編譯 | 儲(chǔ)勤軍 徐薇
編輯 | 楊小慢
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拉斯克?德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)旨在表彰那些為推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步作出卓越貢獻(xiàn)的個(gè)人。2018年，阿爾伯特與瑪麗-拉斯克基金會(huì)將這一榮譽(yù)授予約翰（伊恩）?貝爾德?格倫博士, 以表彰他在麻醉實(shí)踐方面的貢獻(xiàn)。
格倫領(lǐng)銜開發(fā)了一種靜脈麻醉藥——異丙酚，這是麻醉界廣泛認(rèn)可的最具變革性的藥物；他還開發(fā)了標(biāo)準(zhǔn)化麻醉給藥的輸液系統(tǒng)，成為麻醉領(lǐng)域的另一突破性進(jìn)展。這兩者的出現(xiàn)，讓人們對(duì)麻醉的精確性、安全性和耐受性有了更多信心和希望。
尋找全憑靜脈麻醉藥物
麻醉藥物的故事可以一直追溯到19世紀(jì)40年代，美國(guó)牙科醫(yī)生威廉姆. 莫頓等人在波士頓首次公開演示了在手術(shù)中使用乙醚進(jìn)行全身麻醉成功地為麻醉狀態(tài)下的患者實(shí)施了手術(shù)，這是首次有文獻(xiàn)記載的實(shí)施麻醉的外科手術(shù)。其實(shí)早在1840年，Davy已經(jīng)觀察到氧化亞氮的鎮(zhèn)痛作用，Wells于1844年將其應(yīng)用于無(wú)痛牙科。在隨后半個(gè)多世紀(jì)里，全身麻醉的使用持續(xù)穩(wěn)步增長(zhǎng)。
首次有文獻(xiàn)記載的實(shí)施麻醉的外科手術(shù)（圖源：Massachusetts General Hospital）
早期的麻醉幾乎完全依賴吸入麻醉劑，包括乙醚、氯仿和笑氣。但這些藥物具有明顯的缺點(diǎn)，如起效慢，意識(shí)恢復(fù)慢且術(shù)后常伴有不良反應(yīng)。此外，某些患者，如易患惡性高熱人群，在有些情況下并不適用吸入麻醉。迄今，吸入麻醉劑仍被廣泛用于麻醉維持，但通常會(huì)先給予靜脈麻醉劑以使患者更迅速地進(jìn)入無(wú)意識(shí)狀態(tài)。
靜脈麻醉藥具有吸入麻醉藥無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)：起效更快。在20世紀(jì)30年代，梅奧診所的約翰?倫迪（John Lundy）首先將靜脈麻醉藥“硫噴妥鈉”應(yīng)用于臨床。在當(dāng)時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉靜脈注射液是一種強(qiáng)效的巴比妥類藥物，它的麻醉誘導(dǎo)迅速并且具有良好治療指數(shù)（安全性高），但代謝緩慢導(dǎo)致麻醉維持的效果并不好，并且多次使用硫噴妥鈉會(huì)顯著增加患者麻醉恢復(fù)時(shí)間和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
硫噴妥鈉（圖源：wikimedia commons）
盡管硫噴妥鈉有明顯的缺陷，但因其具備能夠使患者快速喪失意識(shí)而不伴有興奮性不良反應(yīng)的特點(diǎn)，在整個(gè)20世紀(jì)60年代，它仍然是麻醉誘導(dǎo)的首選藥物，并且與新型吸入劑聯(lián)合使用，進(jìn)行麻醉維持。與此同時(shí)，很多研究者都在尋找能夠?qū)嵤┤珣{靜脈麻醉的藥物。
格倫發(fā)現(xiàn)異丙酚
伊恩?格倫的創(chuàng)新生涯始于格拉斯哥大學(xué)的獸醫(yī)課題研究。1963年畢業(yè)后，格倫在內(nèi)羅畢大學(xué)當(dāng)了一年獸醫(yī)外科醫(yī)生。這時(shí)，他意識(shí)到自己的興趣是從事學(xué)術(shù)研究，而不是繼續(xù)做一名獸醫(yī)。1965年，他在母校的小動(dòng)物外科系獲得了講師職位，這使得他有機(jī)會(huì)進(jìn)行獸醫(yī)研究。
為了提升自己的教學(xué)能力，格倫攻讀了格拉斯哥大學(xué)皇家獸醫(yī)學(xué)院新創(chuàng)建的獸醫(yī)麻醉專業(yè)。期間，他接受了專業(yè)訓(xùn)練，不僅保證了教授獸醫(yī)麻醉課程的專業(yè)性，也最終改變了他畢生的研究興趣。格倫對(duì)研究幾種新開發(fā)的麻醉藥尤其感興趣，其中包括：阿法沙龍及其甾體混合物、鎮(zhèn)靜劑甲苯噻嗪和氟哌利多。最后，他把博士學(xué)位的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了可注射麻醉劑的藥理學(xué)研究。
1972年，格倫加入了英國(guó)帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司（ICI，后來(lái)兼并成為阿斯利康制藥公司），成為麻醉藥研究團(tuán)隊(duì)的一員。該團(tuán)隊(duì)旨在尋找一種與硫噴妥鈉的麻醉誘導(dǎo)速度相當(dāng)，但能夠快速代謝的藥物，從而在重復(fù)注射或輸注此藥來(lái)維持麻醉時(shí)不會(huì)發(fā)生蘇醒延遲。
盡管ICI的化學(xué)家正在生產(chǎn)和已知麻醉劑結(jié)構(gòu)類似的新型化合物，但格倫和當(dāng)時(shí)的化學(xué)家羅杰?詹姆斯意見(jiàn)一致——他們認(rèn)為應(yīng)該重新審視ICI現(xiàn)有的化合物。之前研究的一些化合物由于水溶性差（靜脈注射必備條件）而被中途摒棄。
“這是個(gè)進(jìn)退兩難的窘?jīng)r，”格倫解釋道，“你需要一個(gè)脂溶性分子進(jìn)入大腦，但化合物若是脂溶性，就不能溶于水溶液中，而尷尬的是血液又是親水性的?！?/p>
實(shí)現(xiàn)這一目的的一種方法是制備弱酸或堿的水溶性鹽，它能夠在血中解離成游離酸或堿。格倫領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)最初專注于研究許多結(jié)構(gòu)多樣的弱有機(jī)堿，預(yù)計(jì)它們的非離子形式具有相對(duì)親脂性，但并沒(méi)有尋找到候選化合物。
幸運(yùn)的是，格倫在格拉斯哥大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間研究的甾體麻醉藥，正是用一種名為“聚氧乙烯蓖麻油”的表面活性劑配置而成的，而聚氧乙烯蓖麻油能夠?qū)⒅苄苑肿尤苡谒芤骸Ｖ?，格倫和詹姆斯篩選出了2,6-二乙基苯酚。這種化合物具有麻醉活性，但是無(wú)論其麻醉效力，還是麻醉誘導(dǎo)速度都不足以與硫噴妥鈉抗衡。
然而，這一發(fā)現(xiàn)將他們的注意力轉(zhuǎn)向了一系列類似受阻酚類化合物，為相關(guān)的烷基取代酚的系統(tǒng)評(píng)估提供了一個(gè)線索。在這種思路的指導(dǎo)下，測(cè)試的前3個(gè)化合物中，2,6-二異丙基苯酚（異丙酚）就名列其中。
異丙酚（圖源：wikimedia commons）
這項(xiàng)尋找化合物的化學(xué)研究一直持續(xù)到1976年，研究人員對(duì)3000多種候選化合物進(jìn)行了麻醉活性測(cè)試，包括300種酚類化合物，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種化合物的效果優(yōu)于異丙酚。異丙酚能夠在保證藥效的同時(shí)，平衡對(duì)機(jī)體呼吸循環(huán)的影響。
早期的挑戰(zhàn)
異丙酚和硫噴妥鈉的治療指數(shù)相似，但比硫噴妥鈉更有優(yōu)勢(shì)：與硫噴妥鈉相比，異丙酚可以重復(fù)注射給藥而不延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間，沒(méi)有硫噴妥鈉產(chǎn)生的“宿醉”效應(yīng)。給予異丙酚的小鼠能夠在恢復(fù)意識(shí)3分鐘后保持平衡，而服用硫噴妥鈉的小鼠需要40分鐘以上達(dá)到相同的狀態(tài)。此外，異丙酚作用更強(qiáng)，術(shù)后惡心的風(fēng)險(xiǎn)更低；并且由于異丙酚代謝迅速，在重復(fù)給藥期間，恢復(fù)潛伏期也更短。
盡管如此，格倫告訴《臨床調(diào)查雜志》，“要使公司相信異丙酚的價(jià)值并進(jìn)行新藥開發(fā)，并不是容易的事情。”
ICI制藥公司對(duì)異丙酚的商業(yè)潛力的預(yù)測(cè)是悲觀的，但格倫堅(jiān)信這個(gè)化合物擁有美好前景。
“我不得不去找技術(shù)主管談?wù)?，努力向他解釋異丙酚不是硫噴妥鈉的翻版。異丙酚由于代謝迅速，是一種可能會(huì)被更廣泛使用的藥物?！彼f(shuō)道。
最終，他成功地讓公司相信，異丙酚更適合多種治療用途，包括：麻醉維持、ICU患者鎮(zhèn)靜和區(qū)域麻醉或局部麻醉聯(lián)合鎮(zhèn)靜。
由于純異丙酚是一種油劑，尋找合適的配方導(dǎo)致新藥劑的上市延遲了13年。在新藥開發(fā)的最初試驗(yàn)中，他們將異丙酚溶解于聚氧乙烯蓖麻油，但這種配方并不理想。格倫和同事們利用豬模型進(jìn)行了一系列的試驗(yàn)，對(duì)含有聚氧乙烯蓖麻油的藥劑進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)聚氧乙烯蓖麻油是導(dǎo)致阿法沙龍、阿法多龍和其他藥物相關(guān)的類過(guò)敏反應(yīng)的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
他們隨后花了2年的時(shí)間尋找一種適合臨床使用的替代表面活性物質(zhì)的配方，最終將注意力轉(zhuǎn)向了乳劑。早期生產(chǎn)乳劑制劑的嘗試失敗了，但是隨著乳劑制造技術(shù)的改進(jìn)，1981年生物學(xué)小組與肯特在醫(yī)藥部門達(dá)成協(xié)議，進(jìn)行合作，重新開始乳劑制劑的開發(fā)工作。經(jīng)研究證實(shí)，利用含有大豆油和純化卵磷脂的配方來(lái)乳化異丙酚，不僅保留了異丙酚的理想性質(zhì)，而且在豬模型中具有良好的耐受性，這一結(jié)果使得該產(chǎn)品能夠進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。
格倫和同事們（圖源：THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION）
異丙酚臨床應(yīng)用開發(fā)
臨床試驗(yàn)最初在比利時(shí)進(jìn)行。但因?yàn)槭褂昧艘跃垩跻蚁┍吐橛蜑榛A(chǔ)的配方，再加上用藥并無(wú)一致性，記錄也不完整，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果有些混亂。
“一些早期的試驗(yàn)結(jié)果真的很令人困惑，”格倫說(shuō)，“我記得一次例會(huì)，我們以5票對(duì)4票決定繼續(xù)開發(fā)異丙酚。當(dāng)異丙酚沒(méi)有得到開發(fā)團(tuán)隊(duì)各方廣泛支持的時(shí)候，（我們）有必要為了它而斗爭(zhēng)。”面對(duì)公司日益低落的熱情，格倫仍在堅(jiān)持，他提出并成功地對(duì)異丙酚進(jìn)行了乳劑配方的改進(jìn)。
1983年，格倫從研究部門轉(zhuǎn)到醫(yī)療事務(wù)部，加入了斯塔克領(lǐng)導(dǎo)的小組，協(xié)助同事羅恩?斯塔克和凱蒂?霍普金斯對(duì)乳劑配方進(jìn)行國(guó)際試驗(yàn)和臨床藥理學(xué)研究。他對(duì)一些特殊患者群特別感興趣，包括頭、頸部或氣道需要手術(shù)的患者，以及易患惡性高熱人群。當(dāng)他們不便于使用吸入麻醉藥，或使用吸入麻醉藥會(huì)危及生命時(shí)，格倫便積極推動(dòng)他們采用異丙酚進(jìn)行麻醉維持。
隨后的臨床試驗(yàn)取得了成功。1986年，異丙酚以得“普利麻（Diprivan）”這一商品名進(jìn)入英國(guó)臨床市場(chǎng)，首次在麻醉誘導(dǎo)和麻醉短期維持中應(yīng)用。隨后美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）又批準(zhǔn)此藥可用于長(zhǎng)期麻醉維持、重癥監(jiān)護(hù)鎮(zhèn)靜、用于兒童或區(qū)域麻醉鎮(zhèn)靜。
此時(shí)，商業(yè)化的技術(shù)也使得連續(xù)、實(shí)時(shí)的生理監(jiān)測(cè)成為可能，這些生理監(jiān)測(cè)正是我們現(xiàn)在麻醉期間和恢復(fù)期間監(jiān)護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)。這些生理監(jiān)測(cè)結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)， 有助于指導(dǎo)用藥，使藥物最大限度地發(fā)揮治療效果，并促進(jìn)合理用藥。自20世紀(jì)60年代以來(lái)，藥代動(dòng)力學(xué)模型的準(zhǔn)確度日益增加，并得到應(yīng)用，不斷完善著安全、有效的用藥指導(dǎo)。
隨著研究人員開始利用藥代動(dòng)力學(xué)模型，開發(fā)用于最佳麻醉給藥的計(jì)算機(jī)算法，格倫覺(jué)察到提高異丙酚在外科手術(shù)中的應(yīng)用有了新契機(jī)。
他組織了一次全世界研究小組間的會(huì)議，以確定ICI是否應(yīng)該為異丙酚開發(fā)一種以藥代動(dòng)力學(xué)模型為驅(qū)動(dòng)的輸液設(shè)備。
“在會(huì)議結(jié)束時(shí)，我確信靶控輸注（target-controlled infusion，TCI），會(huì)讓靜脈麻醉的維持更加容易。我又花費(fèi)了幾年的時(shí)間來(lái)說(shuō)服ICI進(jìn)行這一領(lǐng)域的開發(fā)?！彼f(shuō)。
目標(biāo)控制輸注技術(shù)（TCI）于1981年被提出，是一種由計(jì)算機(jī)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)自動(dòng)計(jì)算并控制輸注速率，從而實(shí)現(xiàn)所需麻醉深度的技術(shù)。
得普利麻（異丙酚）（圖源：藥械網(wǎng)）
之后，格倫與加文?肯尼和馬丁?懷特合作，負(fù)責(zé)TCI系統(tǒng)的開發(fā)和臨床評(píng)價(jià)。該系統(tǒng)基于異丙酚藥物代謝動(dòng)力學(xué)，能夠安全地進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持。1992年ICI同意開發(fā)得普利麻靶控輸注（Diprifusor TCI）模塊，該模塊可安裝在任何兼容的商用注射器輸液泵上，用來(lái)控制異丙酚在血液中達(dá)到目標(biāo)藥物濃度并促進(jìn)調(diào)節(jié)麻醉深度, 以確保不同手術(shù)中的性能一致性。自1996年開始，得普利麻（異丙酚）和得普利麻輸注系統(tǒng)的商業(yè)營(yíng)銷聯(lián)合，在全球范圍內(nèi)都得到了廣泛應(yīng)用。
格倫的創(chuàng)新杰作
伊恩.格倫對(duì)異丙酚廣泛應(yīng)用的預(yù)測(cè)是正確的：今天，異丙酚仍然是許多不同醫(yī)療操作（包括醫(yī)療檢查和手術(shù)）首選的麻醉藥物。盡管他指出異丙酚也有缺點(diǎn)，如部分患者的注射部位可能會(huì)疼痛以及原始的乳劑配方易受細(xì)菌污染，但整體來(lái)講，他對(duì)異丙酚的成功很滿意。
“異丙酚值得獲此殊榮，就麻醉恢復(fù)質(zhì)量而言，我認(rèn)為那些早期使用過(guò)硫噴妥鈉的異丙酚麻醉患者能切身感受到二者的差異?！彼f(shuō)。
格倫也很樂(lè)觀認(rèn)為異丙酚將在麻醉實(shí)踐中得到進(jìn)一步發(fā)展。一方面，得普利麻靶控輸注系統(tǒng)還未在美國(guó)獲批，但他認(rèn)為，伴隨異丙酚作為非專利藥物問(wèn)世，接下來(lái)，相應(yīng)的設(shè)備很可能能夠在美國(guó)上市。另一方面，異丙酚的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究仍在進(jìn)行，尤其是針對(duì)兒科患者的研究，這些成果將會(huì)持續(xù)改善麻醉方式和患者預(yù)后。
格倫說(shuō)，獲得拉斯克?德貝基獎(jiǎng)是一項(xiàng)“巨大的榮譽(yù)和一個(gè)巨大驚喜，我認(rèn)為偶然收獲在最初的發(fā)現(xiàn)中起著重要作用。我明白我在尋找什么，我做的就是堅(jiān)持不懈以及克服困難，努力讓藥物上市。其實(shí)，這個(gè)獎(jiǎng)是屬于異丙酚的，它值得獲此榮譽(yù)。”
（圖源：THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION）
格倫認(rèn)識(shí)到異丙酚這種藥物的特性會(huì)帶來(lái)麻醉實(shí)踐的革命性變化。他堅(jiān)持不懈地推動(dòng)異丙酚的臨床開發(fā)，并將其擴(kuò)展至多個(gè)治療領(lǐng)域，這是他的關(guān)鍵性創(chuàng)新。這種創(chuàng)新極大地改善了每年接受手術(shù)的數(shù)百萬(wàn)人的全身麻醉質(zhì)量。由于這些對(duì)麻醉學(xué)革命性的貢獻(xiàn)，拉斯克基金會(huì)向伊恩.格雷博士頒發(fā)2018年拉斯克.德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。
參考資料
[1] Elyse Dankoski. The 2018 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award recognizes John Baird Glen for the discovery of propofol. The Journal of Clinical Investigation. 2018 ;128(10):4198-4200. https://doi.org/10.1172/JCI124375.
[2] John Baird(lain) Glen. The Discovery and Development of Propofol Anesthesia: The 2018 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award. JAMA. 2018;320(12):1235-1236. doi:10.1001/jama.2018.12756
文章頭圖及封面圖片來(lái)源：KEVIN HACKERT/bigthink.com
