疫苗的可及性和安全性如何兼顧，圖片來自1daysooner.org最近一段時間， 由美國一個“1DaySooner”的組織，聯(lián)合美國著名科學家向美國國立衛(wèi)生院（NIH）院長寫信，要求立即準備開展新冠病毒的人體挑戰(zhàn)試驗。到目前為止已有125名科學家簽名，其中包括15名諾貝爾獎獲得者。
人體病毒挑戰(zhàn)試驗（Human Viral Challenge， HVC）是一種特殊的臨床試驗。在這類試驗中，參試者在接受相關預防性（如疫苗）和治療性（如抗病毒藥物）藥物后，主動接受一定數(shù)量的活病毒等病原體的感染，從而可以直接觀察這類疫苗或藥物在人體內的作用和副作用。由于這類試驗包含有具有感染性的病毒，具有一定的風險，因此并非常規(guī)的臨床試驗，但也已經在世界各國使用多年。早在1000多年前，中國就開展了種水痘的預防性試驗世界上第一個有完整記錄的人體病毒挑戰(zhàn)試驗是愛德華·詹納（Edward Jenner）醫(yī)生在1796年進行的水痘疫苗試驗。盡管中國人在這之前800年到1000年就已經開展了水痘苗的人體試驗，并通過實踐逐步從使用天然病毒轉為減弱病毒，但今天很多人依然認為詹納是開展HVC試驗的鼻祖。時間快速推進到20世紀。1933年，流感病毒被發(fā)現(xiàn)后，各國科學家開始采用各種方法研發(fā)流感疫苗，其中也包括采用HVC挑戰(zhàn)試驗，例如英國科學家David Tyrell領導的研究團隊在長達40年的研究中，先后總共招募了2萬名健康志愿者進行病毒挑戰(zhàn)試驗。在40多年的研究基礎上，全球首支三價流感疫苗最終在1978年上市。
HVC試驗建議流程圖，圖片來自1daysooner.org
在疫苗研發(fā)歷史上，開展HVC試驗的還包括水痘、流感（如2009年的H1N1）、霍亂、瘧疾、傷寒、登革熱以及寨卡等。
首先，在病毒研究中很少有非常合適的實驗動物模型。這是因為很多病毒在演變過程中形成“宿主”專一性，有些病毒可以從動物轉移到人體，如現(xiàn)在認為冠狀病毒可能是從動物宿主果子貍、穿山甲等傳染到人，但這并非表明這些病毒可以自由地在人和動物之間相互傳染，而更多是動物病毒在與人接觸后，發(fā)生適合人體的變異，最終形成適合人體的新病毒株。同樣很多人類病毒也僅僅適合在人群內感染和傳播。常規(guī)的實驗室動物，如小鼠、猴等都曾被用來研究各種人呼吸道病毒，但是迄今為止的結果表明：沒有任何一種動物模型可以用來模仿和復制不同病毒在人體內感染和致病的情況。雖然也可以在動物體內開展病毒挑戰(zhàn)試驗，但由于動物種系的不同，不同實驗室往往會產生不同甚至相反的結果。因此，今年3月份美國FDA和歐洲EMA在有關新冠疫苗研發(fā)的會議指出，并不一定要求開展動物病毒挑戰(zhàn)試驗來證實疫苗的保護作用。但另一方面，F(xiàn)DA和EMA卻希望通過動物病毒挑戰(zhàn)試驗來觀察接種疫苗是否導致嚴重的副作用，如抗體依賴增強效應（ADE）。很顯然，盡管動物模型不完美，但是從安全角度出發(fā)，一旦發(fā)現(xiàn)有嚴重副作用，疫苗研發(fā)就必須要停止。也就是說，動物實驗結果對于疫苗的“安全性”勝于其對于“有效性”的評判。因此，如果需要了解抗病毒疫苗或藥物對于在人體的預防和治療作用，還必須在人體內開展試驗，尤其是最關鍵的“HVC試驗”。
今年5月底，《柳葉刀》雜志發(fā)表了一篇澳大利亞科學家的文章專門討論了有關新冠病HVC試驗的倫理問題。作者在分析了這類試驗可能對受試者帶來風險以及對疫苗研發(fā)有所推動后指出，如果試驗可以加速和改善疫苗研發(fā)過程，并在嚴格的傳染控制環(huán)境下，采用完善的風險控制方案，我們可以將參試者風險降到最低點，HVC試驗可以認為是合乎倫理的。因此，該類試驗雖然存在風險，并不等于違背倫理，但我們也不能因為不違背倫理就輕視風險。在考慮發(fā)起和批準這樣的臨床試驗時，必須要“一事一議”，也就是要具體地、全面地平衡這類實驗的“風險”和“獲益”。一個重要的考量是研發(fā)這類疫苗的迫切性和重要性。從這方面看，無論是從傳播地區(qū)之廣，感染人數(shù)之多，還是從時間的緊迫性來看，我們都需要一種快速的試驗方法確定目前在研疫苗的安全性和有效性，尤其是因為新冠病毒發(fā)生類似D614G這樣的變異后，按照前一段時間流行的病毒株研發(fā)的疫苗是否還具有保護性，這個問題只有通過這樣極端試驗才能加以證實。開展HVC試驗在中國特殊情況下，也許更有必要。通常疫苗的三期臨床需要在一個流行季節(jié)或流行區(qū)域開展，這樣才能觀察到疫苗預防性作用。但是由于中國嚴格的管控措施，新冠病毒至今雖仍有零星爆發(fā)，全面流行已經不存在了。同時中國人嚴格遵循自我保護，如堅持戴口罩等，也會讓評估疫苗保護作用受到影響。很多專家如鐘南山、張文宏等都指出，即使病毒在今年下半年卷土重來，中國也不會再次發(fā)生如同今年年初的大流行了。這也同時表明，中國目前并非開展三期臨床試驗的最佳地區(qū)。如果我們希望在今年下半年大規(guī)模接種疫苗之前，獲得一個更為明確的人體作用和副作用的信息，HVC也許是唯一的途徑。2011年，美國FDA在有關抗流感藥物研發(fā)的指南中指出：HVC試驗可以提供“感染-反應”以及安全方面的有用的信息，并提供一個在非流行季節(jié)時可控條件下證明藥效的機會，開展這樣的試驗也完全符合WHO的指南。根據新冠全球流行的嚴重情況，WHO已經指出HVC試驗有可能加速疫苗的研發(fā)，并對開展這類試驗提出了具體指南，如WHO指出這類試驗必須在年輕人中進行，因為根據已有的數(shù)據，年輕人感染新冠病毒后的癥狀較輕。需要注意的是，從到目前為止發(fā)表的各種疫苗的臨床數(shù)據來看，幾乎每一種疫苗都聲稱100％的參試者生成抗體。而其中大部分中和抗體滴度都達到和超過臨床痊愈者的水平。在這種情況下開展HVC試驗不但有助于確定疫苗的保護作用，選擇最好的疫苗，參試者的安全性也可以得到最大限度的保障。很顯然，開展這類試驗的風險在于參試者，而獲益的則是全人類。也就是有一部分人必須愿意為了整個人類的福祉而甘冒試驗的風險。我們現(xiàn)在還不知道美國NIH和FDA是否會批準HVC試驗，但是到目前為止已經有來自52個國家32000多名志愿者報名參加“1DaySooner”發(fā)起的這次臨床。這些志愿者都為年輕健康者，他們也完全了解參加這類臨床可能的風險，但是考慮到這類試驗對于推動疫苗研發(fā)的重大意義，他們覺得這種奉獻是值得的。注：作者王建新為藥學專家，專注于腫瘤免疫治療。本文首發(fā)在“醫(yī)藥經濟報”上，作者授權轉發(fā)。
