學(xué)界丑聞，神秘公司如何炮制氯喹試驗(yàn)結(jié)果戲耍頂級(jí)機(jī)構(gòu)
《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的論文結(jié)果受到質(zhì)疑
(圖源: Anthony Brown/Alamy Stock Photo)
撰文 ｜ 劉瑩瑩
責(zé)編 ｜ 楊 梟
全球新冠病毒肺炎（COVID-19）確診患者已超過(guò)500萬(wàn)例，尋找有效的治療藥物迫在眉睫。然而，目前仍沒(méi)有“特效藥”出現(xiàn)。美國(guó)總統(tǒng)特朗普大力提倡的抗瘧藥羥氯喹在治療COVID-19上引發(fā)強(qiáng)烈爭(zhēng)議。5月末，世界衛(wèi)生組織（WHO）叫停了氯喹/羥氯喹的臨床試驗(yàn)，一周以后，WHO又宣布重啟氯喹試驗(yàn)。這中間究竟發(fā)生了什么，會(huì)導(dǎo)致如此大的轉(zhuǎn)變？
升級(jí)的質(zhì)疑
2020年5月22日，世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了一項(xiàng)重量級(jí)的同行評(píng)議研究。該研究發(fā)現(xiàn)氯喹/羥氯喹與COVID-19患者死亡率更高和心臟問(wèn)題增加有關(guān)。
這項(xiàng)研究對(duì)Surgisphere公司提供的全球多個(gè)國(guó)家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者的治療分析，其中包括近15000名服用氯喹/羥氯喹的患者，要么單獨(dú)服用，要么與增強(qiáng)其療效的一類抗生素聯(lián)合服用氯喹/羥氯喹。對(duì)照組是81000多名未服用實(shí)驗(yàn)藥物的患者。在控制了可能的混淆變量，如年齡、種族、已存在的疾病和COVID-19的嚴(yán)重程度后，研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)為9.3%，而在聯(lián)合治療中服用氯喹/羥氯喹和抗生素的患者的死亡率為23.8% [1]。
該論文一經(jīng)發(fā)表，有研究人員立即對(duì)這一研究結(jié)果提出了異議。美國(guó)范德堡大學(xué)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生Matthew Semler說(shuō)，“這項(xiàng)研究沒(méi)有考慮到接受實(shí)驗(yàn)藥物的患者病情比對(duì)照組嚴(yán)重的可能性。（這些數(shù)據(jù)的是源自“真實(shí)世界”而非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，）如果一個(gè)醫(yī)生和兩個(gè)冠狀病毒患者坐在一起，醫(yī)生選擇給其中一個(gè)患者服用羥氯喹，他們這樣做肯定是有原因的。比如病人可能需要高氧補(bǔ)充，或者隨著時(shí)間的推移病情加重，但《柳葉刀》雜志上并沒(méi)有提供這些病人的詳細(xì)資料”[2]。
僅僅數(shù)天后，英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》（The Guardian）的澳大利亞版就披露了該研究中明顯的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，這項(xiàng)研究給出的澳大利亞醫(yī)院的死亡人數(shù)比該國(guó)官方統(tǒng)計(jì)的COVID-19死亡人數(shù)還要多。5月29日，針對(duì)這一質(zhì)疑，《柳葉刀》發(fā)表了一份更正通知，稱原本屬于亞洲研究組的一家醫(yī)院被錯(cuò)誤劃分到大洋洲研究組里了，但并不影響研究結(jié)果[3]。
研究人員對(duì)這一回應(yīng)并不買賬。統(tǒng)計(jì)學(xué)家James Watson說(shuō)：“《柳葉刀》的這種做法非常令人惱火，只是讓他們寫了一個(gè)荒謬的回復(fù)，完全沒(méi)有解決實(shí)際問(wèn)題”[2]。隨后，Watson在《華爾街日?qǐng)?bào)》上向《柳葉刀》和該研究的共同作者發(fā)表了一封公開(kāi)信，有超過(guò)200名臨床醫(yī)生和研究人員署名，呼吁Surgisphere公開(kāi)醫(yī)院數(shù)據(jù)、獨(dú)立驗(yàn)證結(jié)果、以及公開(kāi)促成該文在《柳葉刀》雜志發(fā)表的同行評(píng)審意見(jiàn)。
此外，該文還有諸多地方被質(zhì)疑。該研究中66%的患者在北美接受了治療，但報(bào)告的劑量往往高于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA )制定的指南。該文作者White對(duì)此表示，“我們納入了4402名非洲患者，其中561人死亡，非洲醫(yī)院不太可能有這么多患者的詳細(xì)電子健康記錄”[2]。
在一片質(zhì)疑聲中，6月2日《柳葉刀》發(fā)表了擔(dān)憂聲明，指出了有關(guān)數(shù)據(jù)的重要科學(xué)問(wèn)題，強(qiáng)調(diào)了已經(jīng)委托與Surgisphere無(wú)關(guān)的作者進(jìn)行關(guān)于數(shù)據(jù)來(lái)源和有效性的獨(dú)立審計(jì)，預(yù)計(jì)很快就會(huì)有結(jié)果[4]。6月4日晚，《柳葉刀》發(fā)布了該論文的撤稿聲明。
《柳葉刀》發(fā)表的擔(dān)憂聲明（圖源：柳葉刀）
6月2日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(The New England Journal of Medicine ，NEJM) 雜志也對(duì)其曾發(fā)表過(guò)的一項(xiàng)基于Surgisphere數(shù)據(jù)的研究發(fā)表了聲明。那項(xiàng)研究曾報(bào)道服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑等降壓藥并沒(méi)有增加COVID-19患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。新近發(fā)布的聲明指出“針對(duì)最近對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息質(zhì)量提出的實(shí)質(zhì)性擔(dān)憂，我們已經(jīng)要求作者提供證據(jù)證明數(shù)據(jù)的可靠性”[6]。
第三項(xiàng)使用Surgisphere數(shù)據(jù)的COVID-19研究也引發(fā)了爭(zhēng)議。在4月初首次發(fā)布的一份預(yù)印本中，Surgisphere的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Sapan Desai和共同作者得出結(jié)論：伊維菌素，一種抗寄生蟲藥，顯著降低了COVID-19患者的死亡率。但是有研究者發(fā)現(xiàn)該文圖表顯示的數(shù)據(jù)與文本中報(bào)告的數(shù)據(jù)大相徑庭，一些結(jié)果也非常奇怪。據(jù)《科學(xué)》（Science）報(bào)道，他們?cè)噲D聯(lián)系共同作者David Grainger，但目前還沒(méi)有回復(fù)[2]。
在《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文的其他合作者在了解到因數(shù)據(jù)庫(kù)的可靠性引發(fā)的擔(dān)憂后，已經(jīng)開(kāi)始對(duì)這兩篇論文中使用的數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立審查。
神秘的Surgisphere公司
6月4日《柳葉刀》發(fā)布的撤稿聲明指出，因Surgisphere公司無(wú)法接受第三方對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立審查，涉及這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)存在很多未解疑團(tuán)，急需對(duì)Surgisphere的研究合作進(jìn)行機(jī)構(gòu)審查[7]。
Surgisphere至今沒(méi)有公開(kāi)《柳葉刀》研究背后的數(shù)據(jù)。此前，Desai通過(guò)發(fā)言人告訴《自然》（Nature）雜志，他正在安排一項(xiàng)保密協(xié)議，為《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》論文的作者提供數(shù)據(jù)訪問(wèn)權(quán)限。
那么Surgisphere到底是何方神圣，竟鬧出如此大的風(fēng)波？
理論上，一個(gè)能從六大洲的1200家醫(yī)院和機(jī)構(gòu)中收集超過(guò)1億患者數(shù)據(jù)的公司，本應(yīng)廣為人知，然而許多研究人員和醫(yī)院均表示他們從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)Surgisphere公司。根據(jù)可獲得的信息，Surgisphere是一家美國(guó)醫(yī)療保健分析公司，總部位于芝加哥，成立于2008年，創(chuàng)始人和CEO是Sapan Desai，據(jù)悉他以前是西北社區(qū)醫(yī)院的血管外科醫(yī)生。
打開(kāi)Surgisphere公司網(wǎng)站，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它沒(méi)有列出任何一家合作醫(yī)院的名字，也沒(méi)有列出其科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)的名單，這不禁引起了人們的強(qiáng)烈懷疑。投資基金B(yǎng)locktown Capital的醫(yī)生和企業(yè)家James Todaro在博客中提出疑問(wèn)，“為什么Surgisphere的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)似乎直到5月份才被用于同行評(píng)審的研究”。
Surgisphere網(wǎng)站主頁(yè)（圖源：Surgisphere主頁(yè)）
《衛(wèi)報(bào)》對(duì)Surgisphere的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了諸多疑點(diǎn)。
搜索公開(kāi)可獲得的信息表明，Surgisphere的幾名員工幾乎沒(méi)有或根本沒(méi)有數(shù)據(jù)或科學(xué)背景。一名被列為科學(xué)編輯的員工似乎是科幻作家和幻想藝術(shù)家。另一名被列為營(yíng)銷主管的員工是模特和活動(dòng)主持人。該公司在領(lǐng)英（LinkedIn)頁(yè)面上的關(guān)注者不到100人，上周只列出了6名員工。截至本周三，已改為三名員工。
雖然Surgisphere聲稱運(yùn)營(yíng)著世界上最大最快的醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)之一，但它幾乎沒(méi)有在線服務(wù)。它的推特賬號(hào)只有不到170個(gè)關(guān)注者，在2017年10月到2020年3月之間沒(méi)有發(fā)布任何帖子。
直到2020年6月1日，Surgisphere主頁(yè)上的聯(lián)系方式鏈接被重定向到一個(gè)加密貨幣網(wǎng)站網(wǎng)頁(yè)模板上。這就引發(fā)了疑問(wèn)，醫(yī)院如何才能輕松地聯(lián)系到該公司并且加入其數(shù)據(jù)庫(kù)[8]。
Surgisphere的首席執(zhí)行官Sapan Desai在美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，在杜克大學(xué)完成普通外科訓(xùn)練。在那里當(dāng)了一年的教員，并在此期間完成了在線MBA課程。他在世界上最大最繁忙的醫(yī)療中心—德克薩斯醫(yī)療中心，獲得了血管手術(shù)學(xué)院助學(xué)金。在加入西北社區(qū)醫(yī)院之前，Desai是南伊利諾伊大學(xué)外科學(xué)院的外科教授，擅長(zhǎng)微創(chuàng)血管內(nèi)手術(shù)和開(kāi)放外科手術(shù)，至今發(fā)表了200多項(xiàng)醫(yī)學(xué)出版物和教科書。
Sapan Desai的歷史存在污點(diǎn)。他曾在三起醫(yī)療事故訴訟中被提名，這些訴訟與Surgisphere數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)關(guān)。在接受采訪時(shí)，Desai稱這些指控是毫無(wú)根據(jù)的。Ars Technica網(wǎng)站評(píng)價(jià)Desai “他的過(guò)去不干凈”[9]。
Desai之前的活動(dòng)也很讓人匪夷所思。2008年，Desai在Indiegogo網(wǎng)站上發(fā)起了眾籌活動(dòng)，宣傳一款可穿戴的下一代人類增強(qiáng)設(shè)備可以幫助實(shí)現(xiàn)夢(mèng)想，然而這個(gè)裝置從未實(shí)現(xiàn)。目前，在他的維基百科頁(yè)面上，有關(guān)Surgisphere和他的歷史問(wèn)題已被刪除。
Surgisphere首席執(zhí)行官Sapan Desai（圖源：Gore Medical）
論文引發(fā)的惡劣影響
《柳葉刀》論文直接造成WHO對(duì)COVID-19政策的改變。5月25日，WHO總干事譚德塞引用了《柳葉刀》上發(fā)表的論文結(jié)果，宣布暫?！皥F(tuán)結(jié)試驗(yàn)”項(xiàng)目中羥氯喹試驗(yàn)。法國(guó)和英國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也命令研究人員停止這種抗瘧藥物的試驗(yàn)。生產(chǎn)羥氯喹藥物品牌的賽諾菲公司（Sanofi）表示將暫時(shí)停止招募患者參加該藥物的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
與此同時(shí)，《柳葉刀》論文的種種問(wèn)題，導(dǎo)致叫停氯喹試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人開(kāi)始權(quán)衡是否重啟氯喹試驗(yàn)。英國(guó)羥氯喹預(yù)防COVID-19的試驗(yàn)項(xiàng)目的聯(lián)合研究員White說(shuō)，“問(wèn)題是，損害已經(jīng)造成了，新聞媒體宣傳的致命影響將使招募患者參與關(guān)鍵研究變得十分困難?，F(xiàn)在全世界都認(rèn)為這些藥是有毒的”[2]。
此外，Desai等有關(guān)伊維菌素的研究結(jié)果在拉丁美洲產(chǎn)生了重大影響。在那里，伊維菌素經(jīng)常在柜臺(tái)上出售，主要用來(lái)治療疥瘡。秘魯衛(wèi)生部修改了COVID-19治療方案，將伊維菌素用于輕度和重度COVID-19病例后，導(dǎo)致秘魯對(duì)伊維菌素的需求激增。在玻利維亞的特立尼達(dá)島，在該國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)使用伊維菌素治療COVID-19后，該市政府計(jì)劃免費(fèi)發(fā)放35萬(wàn)劑伊維菌素。
重啟中的氯喹試驗(yàn)
羥氯喹治療COVID-19的潛力已經(jīng)成為一個(gè)政治熱點(diǎn)，《柳葉刀》上那篇論文的問(wèn)題為羥氯喹的支持者提供了新的證據(jù)。法國(guó)微生物學(xué)家Didier Raoult之前的研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹有益健康，受到廣泛批評(píng)。近日，他發(fā)布了一段視頻嘲笑了《柳葉刀》上的這項(xiàng)新研究，還稱作者無(wú)能。在社交媒體上充斥著這篇論文是反對(duì)羥氯喹的陰謀的猜測(cè)。
對(duì)于正在進(jìn)行羥氯喹隨機(jī)試驗(yàn)的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，一個(gè)緊迫的問(wèn)題是如何回應(yīng)這篇論文以及由此引發(fā)的諸多問(wèn)題。有些研究并沒(méi)有停止，一項(xiàng)名為“ORCHID”的羥氯喹試驗(yàn)，由美國(guó)國(guó)家心肺和血液研究所資助，經(jīng)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）審查了已經(jīng)登記的參與者的安全數(shù)據(jù)后選擇繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。
羥氯喹試驗(yàn)重啟（圖源：JOHN LOCHER）
在6月3日的新聞發(fā)布會(huì)上，WHO宣布將恢復(fù)羥氯喹的全球試驗(yàn)。WHO總干事譚德塞說(shuō)，”研究潛在治療藥物的“團(tuán)結(jié)試驗(yàn)”的所有分支將繼續(xù)進(jìn)行，包括氯喹/羥氯喹試驗(yàn)。目前為止，在35個(gè)國(guó)家已經(jīng)招募了3500多名患者參加試驗(yàn)”[10]。
WHO此前禁止羥氯喹臨床試驗(yàn)的決定一直被人詬病。有人認(rèn)為WHO對(duì)羥氯喹的使用沒(méi)有做出過(guò)任何有價(jià)值的判斷，也有人說(shuō)WHO對(duì)一項(xiàng)有問(wèn)題的研究做出了下意識(shí)的反應(yīng)。
在西班牙和拉丁美洲進(jìn)行的羥氯喹臨床試驗(yàn)的聯(lián)合研究員Miguel Hernan說(shuō)，“這個(gè)藥已經(jīng)用了很多年了，我們并不是對(duì)它的安全性一無(wú)所知，不幸的是爭(zhēng)議分散了人們的注意力。如果在沒(méi)有堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)的情況下做了具有煽動(dòng)性的事情，很多人會(huì)把時(shí)間浪費(fèi)在理解事件發(fā)生始末上”[2]。
巴塞羅那全球健康研究所的Carlos Chaccour說(shuō)，“《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》雜志都應(yīng)該在發(fā)表這些研究前更仔細(xì)地審查一下Surgisphere的數(shù)據(jù)來(lái)源。我們正處于一場(chǎng)將會(huì)造成數(shù)十萬(wàn)人死亡的大流行病之中，而兩家最負(fù)盛名的醫(yī)學(xué)雜志辜負(fù)了我們”[2]。
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