心臟既然能長出來，就一定能被造出來 | 人工心臟背后的故事
心臟是人體最為重要的器官之一，對于心臟疾病，醫(yī)生從最初的束手無策到逐漸的修復治療，再到顛覆性的移植植入……這是一段跌宕起伏、激動人心的故事，牽涉其中的醫(yī)生和科學家們經(jīng)歷了怎樣的知識儲備、心理斗爭，以及跟死神的接力賽跑？人類的歷史上有許多可能和必然，前人在十字路口做出了怎樣的抉擇，又都是什么樣的結(jié)局……
撰文 | 李清晨
責編 | 劉睿
心臟遭遇外傷可以縫合修補，心臟生而畸形可以矯正重建，傳導通路出故障了可以使用心臟起搏器，冠狀動脈狹窄了可以搭橋、支架，瓣膜失去功能了可以進行瓣膜修復和置換，即便整個心臟徹底無從挽救了，還可以進行心臟移植……心臟外科似乎已經(jīng)發(fā)展到了非常任性乃至肆無忌憚的地步，那么，這個領(lǐng)域的挑戰(zhàn)已經(jīng)到盡頭了嗎？
遠遠沒有。
01
人工心臟的設(shè)想
威廉?約翰?科爾夫與他的人工心臟（圖源：猶他大學官網(wǎng)）
理論上心臟移植似乎給終末期的心臟病人提供了一個一勞永逸的解決辦法，但在現(xiàn)實世界里，所有的資源都是匱乏的，尤其是像人類心臟這么寶貴的資源，相較不斷增多的心衰病人，顯然是遠遠不夠的，面對死神的從容收割，面對心臟移植的杯水車薪之困，人工心臟的想法自然會浮現(xiàn)并引起醫(yī)學界有識之士的重視。
這一設(shè)想的思路是，用在解剖學上和生理學上能完全代替自然心臟的機械裝置，來幫助這些病人度過等待供體的時間，甚至干脆將其永久地植入人體代行心臟功能。體外循環(huán)技術(shù)的從無到有，掃清了人工心臟這一設(shè)想的理論障礙，既然心臟是一個保障血液單向流動的肌肉泵，又有什么理由來懷疑人工心臟的可行性呢？不過，心臟畢竟是個極為復雜的器官，自然界花了千百萬年才使心臟達到最佳狀態(tài)，對人類而言，設(shè)計一個人工心臟，需要克服的技術(shù)難點多得超乎想象。整個過程乃是科學技術(shù)、生物工程方面的極大挑戰(zhàn)，不可能僅靠個別人的努力，就使這一設(shè)想輕而易舉地走向現(xiàn)實。大量科學家、醫(yī)生、工程師都曾為此付出過長期艱辛的努力。
1979年，中國的體外循環(huán)先驅(qū)葉椿秀訪美，在美國的猶他大學實驗室中，威廉?約翰?科爾夫（Willem Johan Kolff，1911—2009）知道葉椿秀曾在非常艱苦甚至是基本封閉的環(huán)境下研究人工輔助循環(huán)，也許是出于鼓勵，他從褲袋里拿出一把極為普通、木工所用的瑞士軍刀，在葉椿秀眼前晃了晃，一字一句地說：“我就是用這把刀制作第一個人工心臟的?！?br style="box-sizing: border-box;"/>
科爾夫居然如此輕描淡寫地講述研制人工心臟的過程。不過，他更著名的一句話是：“心臟既然能長出來，就一定能被造出來。”好一個舉重若輕。
那么人工心臟究竟是怎樣被研制出來的呢？一切都要從科爾夫的經(jīng)歷談起。
02
人工器官之父——科爾夫
對于公眾來說，人工心臟可能還是個比較陌生的概念，不過提到人工腎，也即人工血液透析裝置，恐怕不知道的人就少之又少了。從某種意義上來說，這兩項發(fā)明皆出自科爾夫之手，科爾夫的一生就是一個神話傳奇。
生命，是整個宇宙中最為神奇的造物，生命存續(xù)的每一分鐘都無比珍貴，在自然狀態(tài)下，很多疾病都可以輕而易舉地奪人性命，重要器官的衰竭一度被視為不治之癥。有這樣一個人，他在童年目睹了很多病人的死亡，于是幻想長大后能發(fā)明一種機器阻止人的死亡，這樣的念頭可能在很多人第一次失去至親時都會在頭腦中閃過，但他居然把這一幻想變成了現(xiàn)實，他就是科爾夫。
1911年2月14日，科爾夫出生于荷蘭萊頓，家族是古代荷蘭的名門望族。他的父親雅各布原是一名全科醫(yī)生，1916年成為結(jié)核病療養(yǎng)院的主任。科爾夫少年時有感于父親救治病人的艱難，也想學醫(yī)助父親一臂之力。在一次采訪中他回憶說：“后來，我學醫(yī)、制造醫(yī)學儀器的目的就是要阻止人們的死亡?！?930年，科爾夫進入萊頓大學學醫(yī)。
萊頓大學是荷蘭王國歷史最悠久的高等學府，也是最具聲望的歐洲大學之一，科爾夫在醫(yī)學院的8年里得到了許多名師的指點。1938年他在格羅寧根大學附屬醫(yī)院找到了一份工作，在倫納德·波拉克·丹尼爾斯（Leonard Polak Daniels）手下做住院醫(yī)生，丹尼爾斯是當時西歐著名的醫(yī)生，非常善于激發(fā)住院醫(yī)生的天賦、鼓勵他們以非常規(guī)手段解決醫(yī)療問題，這樣的言傳身教對科爾夫影響巨大。如果說科爾夫日后的巨大成就是一顆參天大樹的話，那么也許在此時，那顆種子就已種下。
威廉?約翰?科爾夫（圖源：猶他大學官網(wǎng)）
03
科爾夫與人工腎
1938年10月，科爾夫眼睜睜看著一位叫簡·布魯寧（Jan Bruning）的年輕病人在掙扎痛苦中死去，卻和他悲傷的父母一樣無計可施，這讓科爾夫無比沮喪，明明只要每天在他的血液里清除20克的尿素他就能活下來，為什么我們做不到？科爾夫想，如果能找到一種方法，可以清除患者血液中積聚的有毒廢物，就可以暫時維持他的生命，直到腎功能恢復正常。這跟1930年馬薩諸塞州的不眠之夜對吉本發(fā)明人工心肺機的啟示多么地相像！
簡·布魯寧死后幾天，科爾夫一頭扎進有關(guān)腎衰竭的文獻中，在導師丹尼爾斯教授的支持下，他與格羅寧根大學生物化學教授羅伯特·布林克曼（Robert Brinkman）博士合作，共同研制腎透析裝置來凈化血液，以延長腎衰竭患者的生命。
不過，這項研究從一開始就讓科爾夫承受了巨大的壓力，當?shù)氐尼t(yī)生同行對這一研究充滿了懷疑、蔑視和憤怒。這些庸碌之輩無法想象，科爾夫這般年輕的醫(yī)生竟然會實現(xiàn)這一醫(yī)學奇跡，畢竟，就連歐洲和美國頂尖的醫(yī)學機構(gòu)也沒能發(fā)明出血液透析裝置呢！
最初，科爾夫設(shè)計了一個實驗：在腸衣中灌滿血液，排出空氣，添加腎臟的代謝廢物——尿素，然后在鹽水槽里快速地搖晃腸衣。由于腸衣的半透膜性質(zhì)，尿素這樣的小分子可以穿過細胞膜，而較大的血液分子無法通過。5分鐘后，所有的尿素都轉(zhuǎn)移到了鹽水中。很難相信，這便是人工腎的最早雛形。
到1939年，科爾夫和布林克曼設(shè)計制造了幾種類型的人工腎臟，它們在實驗室中運行良好，但還不適合給病人使用。
1940年5月10日，荷蘭遭到納粹德國的侵犯，科爾夫的研究受到了嚴重的干擾。作為一名愛國者，科爾夫不愿與德國人合作，不得不轉(zhuǎn)移到海牙一家醫(yī)院工作，在艱苦而簡陋的環(huán)境下繼續(xù)人工腎的研究。戰(zhàn)爭期間，研究幾度中斷，因為他同時也在為荷蘭抵抗組織工作，并利用醫(yī)生身份為部分猶太人提供庇護。在這期間，科爾夫斷斷續(xù)續(xù)治療了16位腎衰的病人，由于早期版本的人工腎性能尚不可靠，空氣栓塞、腸衣破裂漏血等問題還時有發(fā)生，這16位病人都沒能活下來。
04
輝煌的起點
1945年9月，一位名叫索非亞·沙夫施塔特（Sofia Schafstadt）的67歲病人，因病情嚴重，當時所有的措施都已回天乏力，她出現(xiàn)腎衰和敗血癥并陷入昏迷，醫(yī)生判斷她也許只有幾個小時的生命了。
索非亞的家人抱著最后一線希望找到科爾夫，同意科爾夫使用這個還不穩(wěn)定的人工腎。此時，科爾夫第十六連敗剛剛過去14個月。
整個透析過程，科爾夫幾乎寸步不離，經(jīng)過一整晚的折騰，人工腎從索非亞的體內(nèi)清除出60克尿素，次日下午，病人從昏迷中醒轉(zhuǎn)，幾個小時后她的腎臟開始排尿，幾天后她的腎功能已接近正常。
這位歷史上第一個經(jīng)由人工透析救治成功的人，又僥幸多活了7年。其實在為她救治時，科爾夫還頂著另外的壓力，因為在德國侵占荷蘭期間，她是一位納粹合作者，戰(zhàn)后的荷蘭人自然會把對納粹者的憤怒轉(zhuǎn)移到這些合作者身上。在科爾夫決定為其治療時，有人曾勸他說：“不如讓這個作惡多端的女人死掉算了，為什么要救她？”他回答：“任何醫(yī)生都沒有權(quán)力決定病人的生死?！弊鳛橐幻商m人，當強敵入侵時，科爾夫選擇不合作；但作為一名醫(yī)生，他卻會善待每一位患者。
而今，人工透析技術(shù)已經(jīng)成為挽救腎衰竭病人的常規(guī)手段，數(shù)以千萬計病人的生命因此得到延續(xù)。毫無疑問，僅憑這項功績，科爾夫已足以不朽。然而他的成就卻未止步于此，或者說，他的輝煌才剛剛開始。
第一個使用人工腎的病人，荷蘭（圖源：猶他大學官網(wǎng)）
科爾夫還在海牙建立了歐洲第一個血庫，這個血庫至今仍在使用，因為這個創(chuàng)舉，他后來還獲得了紅十字會頒發(fā)的卡爾?蘭德斯泰納獎章。另外，他還救助藏匿了從納粹集中營逃到他們醫(yī)院的800多人，真可謂俠肝義膽功德無量。
05
心臟醫(yī)學的新大陸
1947年科爾夫受邀赴美東海岸各州進行了三個月的學術(shù)演講，1948年科爾夫赴美接受Amory獎，這是美國學術(shù)界對科學與藝術(shù)成就的最高認可的獎項。這一年，他還去費城杰斐遜醫(yī)學院拜訪了正在研究人工心肺機的吉本，那時吉本已經(jīng)在體外循環(huán)領(lǐng)域奮戰(zhàn)了17年，距離他第一次成功地應用心肺機進行房間隔手術(shù)還有6年。吉本的研究工作給了科爾夫極大的啟發(fā)，隱約萌生了設(shè)計制造人工心臟的想法。這兩次美國之行，讓科爾夫眼界大開。
在荷蘭，沒有工業(yè)體系資助科學研究，在美國，這卻是常態(tài)，而且，醫(yī)學研究者可以專注于教學和研究，不需要通過行醫(yī)治病維持生計。
1949年春，科爾夫接受美國克利夫蘭醫(yī)學中心的邀請，到那里做專職的醫(yī)學實驗研究，次年3月，科爾夫抵達美國，在這里他將走向研究事業(yè)的巔峰。
在克利夫蘭，科爾夫與弗蘭克?梅森?曾根（Frank Mason Sones）、唐納德·埃弗勒（Donald Effler）進行了很多深度合作，為克利夫蘭設(shè)計了第一個可供臨床使用的人工心肺機。為了解決心臟手術(shù)時心臟還有跳動的問題，科爾夫通過閱讀文獻發(fā)現(xiàn)，英國學者唐納德·梅爾羅斯（Donald Melrose）曾報道過將檸檬酸鉀注射進冠狀動脈可以使心臟停跳，科爾夫等人重復了這一研究，并設(shè)計了可以讓人的心臟在手術(shù)時停跳并在術(shù)后恢復跳動的方法。1956年3月17日，由埃弗勒主刀為一個17月大的患兒進行房間隔缺損修補的手術(shù)，科爾夫負責體外循環(huán)，這是克利夫蘭醫(yī)院第一次使用科爾夫設(shè)計的膜式氧和器的體外循環(huán)機進行心臟手術(shù)，也是醫(yī)學史上第一次實現(xiàn)使用檸檬酸鉀讓心臟停跳再復跳。這個患兒術(shù)后恢復順利，15天后出院。
自此，克利夫蘭醫(yī)院在心臟病治療方面聲名鵲起，后來阿根廷醫(yī)生勒內(nèi)·赫羅尼莫·法瓦洛羅的加入，又使這家醫(yī)院在心肌血運重建領(lǐng)域率先取得突破。僅僅數(shù)年，克利夫蘭醫(yī)院就由一所小型私人醫(yī)院成長為舉世聞名的心臟醫(yī)療中心，而今，這家醫(yī)院每年進行的心臟手術(shù)多達數(shù)千例。
科爾夫逐漸成為炙手可熱的學術(shù)明星，世界各地許多心懷抱負的研究者紛紛前來投效，結(jié)果，科爾夫?qū)嶒炇以灸锨槐闭{(diào)的英語，最后統(tǒng)一變成了荷蘭口音的英語。
1955年春天，美國成立人工器官協(xié)會，科爾夫當選第一任主席。僅用了5年時間，來到美國的科爾夫就強龍壓倒地頭蛇，坐上了全美人工器官領(lǐng)域的第一把交椅。
在這次會議里，大家主要討論了人工腎透析、體外循環(huán)等熱門話題，而人工心臟之類的前衛(wèi)想法，只有科爾夫等少數(shù)與會者有所提及。彼時，人們內(nèi)心深處還殘留著對心臟的敬畏——那些心衰瀕死的病人，也許最好自然死去，用人工心臟來延續(xù)生命，豈不是僭越了上帝的角色？但那時正春風得意躊躇滿志的科爾夫已暗暗下定決心，要以畢生之力去挑戰(zhàn)這一無比艱難的任務：造出人工心臟，挽救心衰病人。
06
探路人工心臟
1957年，科爾夫和35歲的日本研究者阿久津哲三（Tetsuzo Akutsu）合作，6個月里廢寢忘食，開發(fā)出了一種有4個腔室的人工心臟。該裝置外觀很像人的心臟，通過使用循環(huán)液壓來產(chǎn)生脈動流。1957年12月12日，他們將一條實驗犬麻醉后連上體外循環(huán)機，在體外循環(huán)的支持下，將這枚人工心臟植入實驗犬體內(nèi)，當體外循環(huán)終止之后，人工心臟繼續(xù)維持了90分鐘的血液循環(huán)。4個月后，科爾夫和阿久津哲三在美國人工器官協(xié)會的第四次會議上報告了這次試驗。與會同道對這一試驗大都持審慎的態(tài)度，但其中一些在幾個月后也加入到人工心臟研究的大軍中來，在美國之外，也有一些團隊做了一些嘗試。
比如阿根廷醫(yī)生多明戈·桑托·李奧塔（Domingo Santo Liotta，1924—），他在法國里昂完成外科方面的訓練之后，就對人工心臟研究產(chǎn)生了興趣，1958年他回到阿根廷，在科爾多瓦國立大學建立了自己的研究團隊，他和兄弟薩爾瓦多(Salvador)還有一位意大利退休工程師托馬斯·塔利亞尼(Thomas Taliani)制造了早期的人工心臟，并利用狗和小牛做了數(shù)百次實驗，實驗結(jié)果在當時看來非常樂觀，因此，學院院長建議李奧塔將自己的研究在美國人工器官協(xié)會的會議上發(fā)表。當李奧塔帶著自己的論文出現(xiàn)在大西洋城的會議現(xiàn)場時，科爾夫意識到這個年輕人必將會在這一領(lǐng)域有所成就，于是極力邀請他來美國克利夫蘭醫(yī)學中心，終于成功將李奧塔招至麾下。1961年，他們即報告了在狗體內(nèi)植入人工心臟的實驗結(jié)果，李奧塔由此在美國學術(shù)圈嶄露頭角。
其后，李奧塔又先后與得克薩斯州休斯頓貝勒醫(yī)學院的麥克·埃利斯·德貝奇(Michael Ellis Debakey)和丹頓·阿瑟·庫利(Denton Arthur Cooley)合作，繼續(xù)在人工心臟的研究領(lǐng)域披荊斬棘。但李奧塔這段腳踩兩只船的研究經(jīng)歷，也間接引發(fā)了現(xiàn)代醫(yī)學史上一場著名的紛爭。
1962年，李奧塔團隊報告了主動脈瓣手術(shù)后心源性休克患者首次臨床使用人工心室的病例。這種最初的輔助裝置是連接于左心房與降主動脈之間，由閥門、導管內(nèi)的氣動驅(qū)動、管狀活塞泵組成，以確保單向流動。該裝置支持患者在術(shù)后存活了4天，隨后患者死于肺炎和多器官衰竭。
受到這些臨床報告的結(jié)果以及令人信服的大型動物實驗的鼓舞，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于1964年建立了人工心臟計劃，數(shù)家機構(gòu)先后簽約，共同探討機械心泵工程的可行性。這些機構(gòu)包括：猶他大學的科爾夫團隊（科爾夫于1968年離開了克利夫蘭醫(yī)院），貝勒醫(yī)學院的德貝齊團隊，賓夕法尼亞州立大學的威廉·皮爾斯（William Pierce）團隊，克里夫蘭醫(yī)院的YukiNosé團隊等，按照設(shè)想，這些人工血泵不僅可作為急性心衰恢復期的過渡性治療，也可作為血液循環(huán)的永久性替代。1966年，德貝奇第一次使用氣動左心輔助裝置（相當于半個人工心臟，僅輔助左心室的收縮），在心臟手術(shù)后支持了患者10天。
從時間線上不難看出，人工心臟的研究其實與體外循環(huán)及心臟移植的研究是彼此交錯的。南非開普敦的巴納德于1967年進行的第一次人類心臟移植手術(shù)，無疑對人工心臟的研發(fā)起到了極大的催化作用，隨著心臟移植研究及實踐的推進，醫(yī)學界迅速意識到血液循環(huán)的輔助裝置可以作為找到供體心臟之前的過渡支持手段。1969年，庫利及其同事報告了第一次臨時使用全人工心臟（李奧塔設(shè)計），使患者過渡到了心臟移植。正是這次手術(shù)，使庫利與德貝齊徹底決裂，在長達38年的時間里形同陌路。
左：Michael DeBakey (圖源:維基百科)
右：Denton Arthur Cooley （圖源：貝勒醫(yī)學院官網(wǎng)）
制版編輯 | 栗子
