神奇因子能讓細(xì)胞逆生長，幫助人體長出新皮膚
貝爾蒙特和這項研究的第一作者、索爾克研究所副研究員Masakazu Kurita，圖片來源：salk.edu
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在人類漫長的一生中，皮膚潰瘍、創(chuàng)傷似乎總伴隨我們左右，小到令人難受的口腔潰瘍，大到讓人痛苦不堪的糖尿病足，以及因火傷或燙傷等各種事故導(dǎo)致的皮膚彌漫性損傷，它們始終是我們身上的痛。
或許很多人都還記得2011年的“安徽少女毀容案”，16歲的周巖被汽油燒傷30%的皮膚，她的不幸遭遇令人扼腕。雖然可以通過皮膚移植治療創(chuàng)傷，但如此大面積的燒傷，靠自體的皮膚移植并不可取，即使我們從患者身上取出相應(yīng)的上皮細(xì)胞，在體外進(jìn)行培養(yǎng)，再移植到患者身上，這也需花費(fèi)漫長的時間，治療效果也比較有限，如免疫排斥或感染等因素導(dǎo)致皮膚移植不成功。而如果能夠利用自身的皮膚直接在皮膚上生產(chǎn)上皮皮膚，那么因燒傷等因素導(dǎo)致的皮膚缺失，就有更好的治療方式了。
貝爾蒙特團(tuán)隊取得細(xì)胞編程技術(shù)新突破
9月初，來自加利福尼亞州拉荷亞市的Salk研究所干細(xì)胞學(xué)者胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇阿·貝爾蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊利用細(xì)胞重編程技術(shù)將皮膚創(chuàng)口附近的細(xì)胞，重新變成新的皮膚細(xì)胞，從而治愈創(chuàng)口。相關(guān)研究發(fā)表在國際頂尖的學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志上。
所謂的細(xì)胞重編程技術(shù)，就是讓已分化的細(xì)胞，如人的上皮皮膚重新恢復(fù)像胚胎細(xì)胞一樣的分化能力強(qiáng)的細(xì)胞，從而生成更多的皮膚上皮細(xì)胞。
事實上，利用干細(xì)胞或細(xì)胞重編程技術(shù)來治療身體大范圍的皮膚創(chuàng)傷并不少見。早在2006年，日本京都大學(xué)干細(xì)胞學(xué)者山中伸彌（Shinya Yamanaka）將4個細(xì)胞因子植入已分化的細(xì)胞中，使其重新恢復(fù)分化的能力，這種細(xì)胞后來被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPSc），2012年山中伸彌憑借該技術(shù)獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。2016年，日本有學(xué)者利用IPSc來生成皮膚系統(tǒng)，并在小鼠身上初步取得成功。
4種因子助力細(xì)胞“逆生長”
此次研究者幾乎是循著山中伸彌當(dāng)年發(fā)現(xiàn)IPSc細(xì)胞的思路，尋找一種可能的方法——如何讓皮膚細(xì)胞重編程，從而再生皮膚。
讓皮膚細(xì)胞重編程研究的實際操作遠(yuǎn)比文字描述要難得多，因為身體上的創(chuàng)口是由不同的細(xì)胞組成，且很多創(chuàng)口都有不同程度的炎癥，炎癥因子和炎癥細(xì)胞在此聚集，形成了一個復(fù)雜的環(huán)境。如果讓皮膚細(xì)胞重編程，那么首先得將不同的細(xì)胞區(qū)分開來。
研究者首先從創(chuàng)口的炎癥細(xì)胞以及角質(zhì)細(xì)胞中鑒定出55種不同的細(xì)胞因子，這些因子通常為RNA和蛋白質(zhì)，是細(xì)胞基因表達(dá)、調(diào)控的重要參與者。細(xì)胞哪些基因該表達(dá)，哪些基因該保持沉默，都得靠它們的“指令”。
通過不同的排列組合，研究者最終從這些細(xì)胞因子中鑒定出4種因子，它們分別是DNP63A、GRHL2、FAP2A和MYC（統(tǒng)稱為DGTM因子），這四個因子是細(xì)胞轉(zhuǎn)化成角質(zhì)層基底細(xì)胞的關(guān)鍵。當(dāng)研究者利用這4種細(xì)胞因子處理小鼠創(chuàng)口細(xì)胞時，小鼠的創(chuàng)口竟長出了健康的上皮細(xì)胞，隨后這些健康細(xì)胞的皮膚細(xì)胞將創(chuàng)口彌合。
這項研究的通訊作者貝爾蒙特表示：“這項研究能夠證明在體細(xì)胞能在三維空間下進(jìn)行重編程，而不是以前的僅由單個細(xì)胞在體外培養(yǎng)皿所顯示的那樣（具有全分化的能力）。它將不僅應(yīng)用于皮膚創(chuàng)傷的治療，同時還將應(yīng)用于其他在體細(xì)胞治療，如衰老、組織修復(fù)等”。
細(xì)胞因子能夠讓表皮細(xì)胞充分化，重新生成皮膚細(xì)胞，圖片來源：salk.edu
不過這項研究還只是前瞻性研究，暫未應(yīng)用到臨床。如果需要解決這項技術(shù)的臨床應(yīng)用，首先是需要確保安全，如在生成皮膚細(xì)胞的同時，不會成瘤；其次就是有效性，即DGTM因子能高效地讓皮膚細(xì)胞重編程，再生新的皮膚細(xì)胞，使之能夠在皮膚創(chuàng)傷患者群體中大規(guī)模地應(yīng)用。希望不久的將來，這項技術(shù)能應(yīng)用于臨床讓遭受皮膚缺失或潰瘍的患者遠(yuǎn)離痛苦。
更多前沿技術(shù)有望造福更多病患
這一研究出自貝爾蒙特的實驗團(tuán)隊，事實上，這也一點不令人驚奇。貝爾蒙特是一位非常出色的西班牙裔干細(xì)胞學(xué)者，他也因從事的研究過于前衛(wèi)而飽受社會批評，登上各大報刊的版面。
貝爾蒙特曾被稱為是科學(xué)界中的“惡魔”，因為他將人和豬的胚胎嵌合在一起，進(jìn)行培育（嵌合的胚胎大部分為豬的胚胎，而人的胚胎則僅有極少部分）。至于他這樣做的目的是，生產(chǎn)可供人類進(jìn)行器官移植的豬。
四周大的豬胚胎中植入了人的干細(xì)胞，圖片來源：Salk Institute
人豬嵌合胚胎的形成用以“生產(chǎn)”可供人類使用的豬器官，圖片來源：veganslounge.com
隨著老齡社會的到來，器官移植的需求非常龐大，因此人類將目光鎖定在豬身上，它們未來將是人類器官的主要來源，但前提是豬器官表面細(xì)胞因子能與人的匹配，否則豬的器官難以在人身上移植成功，人豬胚胎嵌合體是可行的方法之一，但該方法被很多倫理學(xué)家詬病，認(rèn)為有違科學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則。
除此之外，貝爾蒙特還率先對人類的胚胎細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，以此“矯正”人類身上攜帶的致病基因。這項研究也開創(chuàng)了西方編輯人類胚胎的先河，好在這次肯定的聲音，遠(yuǎn)多于批評的聲音，因為這種方法的確可以讓很多人免于因基因缺陷帶來的疾病困擾。
由此看來，貝爾蒙特天生就是一位不走尋常路的科學(xué)家。使用干細(xì)胞治療皮膚僅僅只是他解決人類疾病的手段之一，此前他利用基因編輯技術(shù)修飾人類的先天缺陷，他的很多研究都是以臨床應(yīng)用為導(dǎo)向。
但我們也應(yīng)該有所警醒，并非所有的干細(xì)胞療法都有效，例如近日來自干細(xì)胞領(lǐng)域的三位權(quán)威學(xué)者抨擊目前市場上濫用間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病，基因編輯技術(shù)也并非萬能，它還存在諸多缺陷，編輯人類基因的位置不精準(zhǔn)，此外還有倫理上的風(fēng)險。只有像貝爾蒙特這樣出色的科學(xué)家不斷地去改進(jìn)技術(shù)、探索技術(shù)的邊界，終有一天它們將能造福病患。
參考資料
1.The alchemy of healing: Researchers turn open wounds into skin. Eurekalert.
2.The alchemy of healing: researchers turn open wounds into skin. Salk.
注：本文首發(fā)于“科普中國”，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。
