清華學(xué)者發(fā)現(xiàn)人體血清鐵含量與登革病毒調(diào)控密切相關(guān)
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登革熱是通過蚊傳播的急性病毒性傳染性疾病，隨著流行地區(qū)的不斷擴(kuò)大，本病已廣泛分布于東南亞、美洲、西太平洋、非洲和地中海東部等100多個(gè)國家和地區(qū)。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，約占世界4成以上的人口生存在登革熱的易感環(huán)境中或存在某種染病易感行為，每年世界上有5000萬至1億登革熱感染病例報(bào)告。從近5年的全國法定傳染病報(bào)告來看，我國登革熱發(fā)病數(shù)呈現(xiàn)連續(xù)居高態(tài)勢(shì)，尤其2014年最為嚴(yán)重，確診46864例。
登革熱已經(jīng)成為世界上第一大蟲媒病毒性傳染病。登革熱在全球范圍內(nèi)的流行趨勢(shì)加劇，已經(jīng)成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生難題。登革熱的傳播是由于人、蚊、病毒和環(huán)境因子相互作用的結(jié)果，埃及伊蚊及白紋伊蚊是登革病毒在自然界傳播的首要媒介。這類蚊蟲在熱帶及亞熱帶地區(qū)廣泛分布，但是登革熱流行趨勢(shì)與蚊蟲分布不完全一致，登革熱的流行存在明顯人群及地域性差異。鑒定影響登革病毒流行傳播的關(guān)鍵因素是本領(lǐng)域尚待回答的關(guān)鍵科學(xué)問題。
2019年9月16日，致力于蚊媒病毒感染機(jī)制與抗病毒免疫研究的清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授團(tuán)隊(duì)取得新進(jìn)展，研究首次發(fā)現(xiàn)人體血清鐵含量是調(diào)控蚊蟲傳播登革病毒的關(guān)鍵因素，并首次提出基于補(bǔ)鐵的抗登革熱傳播阻斷策略。文章以"Host serumiron modulates dengue virus acquisition by mosquitoes"為題發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Microbiology。
蚊蟲可以通過吸血從感染宿主體內(nèi)獲取病毒。在蚊蟲吸血后的數(shù)天內(nèi)，感染者的血液被快速消化。與此同時(shí)，血液內(nèi)的病毒感染蚊蟲腸道腸道上皮細(xì)胞，擴(kuò)散進(jìn)入蚊蟲體腔，使蚊蟲具備傳播病毒能力。以上兩個(gè)過程在時(shí)間上高度重合，于是我們推測宿主血液因子或血液代謝產(chǎn)物可調(diào)控病毒在蚊蟲體內(nèi)感染過程，最終決定蚊蟲攜帶并傳播病毒的媒介效能。
該研究通過一系列試驗(yàn)篩選，首次發(fā)現(xiàn)宿主血清中鐵離子含量與蚊蟲吸血獲取病毒的能力呈高度負(fù)相關(guān)關(guān)系，首次證明宿主血清鐵離子濃度是阻抑蚊蟲獲取病毒感染的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因素。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，血清中鐵離子進(jìn)入蚊蟲腸道后，可被腸道細(xì)胞的鐵代謝系統(tǒng)直接利用，抑制細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶基因表達(dá)，導(dǎo)致蚊蟲腸道中活性氧 (ROS) 水平大幅提高，最終阻抑病毒在蚊蟲體內(nèi)的感染擴(kuò)增（圖1）。
?圖1：宿主血清鐵離子通過抑制腸道細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶基因表達(dá)，提高蚊蟲腸道中活性氧水平，阻抑登革病毒在蚊蟲體內(nèi)的感染。
鐵缺乏癥是自然界中廣泛存在的一個(gè)營養(yǎng)學(xué)難題。根據(jù)WHO的報(bào)道，鐵缺乏癥在非洲、南美洲、東南亞等地區(qū)廣泛分布。通過比較可以發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏癥分布的區(qū)域與登革熱流行的區(qū)域高度重合，因此推測人群的缺鐵狀態(tài)與登革病毒的流行具有密切關(guān)系。在隨后的實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)宿主的低鐵狀態(tài)可以促進(jìn)蚊蟲在吸血過程中感染病毒（圖2與圖3），向低鐵宿主體內(nèi)補(bǔ)鐵可以阻斷病毒傳播（圖4）。該研究結(jié)果揭示向登革病毒疫區(qū)的人群中普遍補(bǔ)鐵是切斷登革病毒在自然界中傳播的一種有效手段，補(bǔ)鐵將為登革病毒防治提供全新的防控思路和策略。
?圖2：宿主血清中鐵的去除可以促進(jìn)埃及伊蚊在吸血過程中感染登革病毒。
?圖3： 感染小鼠體內(nèi)血液中鐵的缺乏可以促進(jìn)埃及伊蚊感染登革病毒。
?圖4： 向宿主體內(nèi)補(bǔ)充鐵可阻斷蚊蟲攜帶并傳播登革病毒。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系程功教授為本論文通訊作者，朱毅斌博士為本文第一作者。該項(xiàng)目獲得國家杰出青年科學(xué)基金、基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、英國皇家醫(yī)學(xué)會(huì)牛頓高級(jí)學(xué)者項(xiàng)目、深圳市三名工程及清華大學(xué)-北京大學(xué)生命聯(lián)合中心聯(lián)資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41564-019-0555-x
注：本文轉(zhuǎn)載自中國病毒學(xué)英文版。
