他潛心研究“大腦興奮劑”，等待43年終獲千禧年諾獎
卡爾森的一生都獻給了科學事業(yè)。他的研究工作具有兩大特點，一是簡短精煉，奠定卡爾森科學貢獻的兩篇論文只有不到1頁的篇幅。另一特征則是，卡爾森在學術(shù)生涯中展示出高超邏輯思維和深邃科學洞察力。
撰文 | 郭曉強
編輯 | 一塊肉餅
上世紀五十年代，瑞典藥理學家阿爾維德·卡爾森（Arvid Carlsson）發(fā)現(xiàn)，多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，而多巴胺異?？赡芘c帕金森病的發(fā)生相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)后來得到了實驗證實，并為帕金森病治療提供了全新策略。
此后，卡爾森對多巴胺展開了更為深入和全面的研究，并斬獲多個獎項。他自信地認為，自己終會被諾貝爾獎垂青，要做的就是耐心等待。誰成想，這一等竟是43年！那么其中究竟有著怎樣的曲折故事？
多巴胺之謎
1959年，卡爾森成為哥德堡大學（University of Gothenburg）藥理學教授，在這里一直工作到退休。卡爾森隨后對多巴胺展開了更為深入和全面的研究。
50年代，除利血平外，氯丙嗪（chlorpromazine）是另一種被批準應用的精神病治療藥物。盡管藥效類似，卡爾森卻發(fā)現(xiàn)氯丙嗪不僅沒有減少多巴胺含量，相反卻導致多巴胺水平增多?；谶@一事實，卡爾森提出多巴胺作用模式圖。
神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（圖源：nobelprize.org）
在神經(jīng)元內(nèi)，利血平破壞了多巴胺進入運輸囊泡，從而導致其數(shù)量減少；氯丙嗪不影響多巴胺生成，但卻阻斷其與受體的相互作用?？柹翡J意識到這一問題的重要性，認為多巴胺活性受阻可激發(fā)神經(jīng)元合成更多的多巴胺來補償，這就是著名的反饋調(diào)控假說。這一假說被后續(xù)研究證實，卡爾森也因此被看作最具創(chuàng)造力的直覺型科學家（靠直覺和邏輯推理獲勝）。
1975年，卡爾森還提出自受體感念，指分泌多巴胺的神經(jīng)元本身也有多巴胺受體，通過感知多巴胺含量而調(diào)節(jié)多巴胺合成和運輸。
今天我們都知道，多巴胺是作用十分廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎涉及大腦管控的所有重要功能，涉及行為執(zhí)行、運動控制、動機激勵、活性增強、行為獎賞、性欲激發(fā)等方方面面。它還和藥品依賴、毒品上癮息息相關(guān)，毒品上癮原因之一就在于它激活了多巴胺的信號通路。
60年代，卡爾森是較早發(fā)現(xiàn)藥物濫用與多巴胺有關(guān)的科學家之一。他還發(fā)現(xiàn)，一個區(qū)域的多巴胺過少可造成帕金森?。欢硪粋€區(qū)域多巴胺過多則引發(fā)精神病，這一效應是“精神分裂癥多巴胺”假說的基礎(chǔ)，并促使科學家意識到多巴胺系統(tǒng)的重要性和復雜性。
盡管卡爾森在多巴胺研究方面取得重大突破，但在當時并不占據(jù)主流。1960年，在倫敦舉辦的CIBA腎上腺素能機制研討會上，科學家們關(guān)于神經(jīng)傳導機制展開了激烈討論，主要分為兩派：一派主張電刺激（物理信號），另一派則堅持神經(jīng)遞質(zhì)（化學信號）——最終結(jié)果是電刺激派占據(jù)上風。大會主席英國生理學家戴爾爵士（Sir Henry Hallett Dale，1936年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者）也對該派系寄予極大支持。1963年，三位在神經(jīng)電信號領(lǐng)域做出卓越貢獻的科學家分享了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
卡爾森的研究成果自然未獲得足夠重視。為此，他不斷提供更可靠證據(jù)來支持自己的觀點。1965年，瑞典再次召開該研討會時，大家已不再懷疑神經(jīng)遞質(zhì)的重要性。1970年，馮尤勒在內(nèi)的三位神經(jīng)遞質(zhì)領(lǐng)域科學家分享諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。然而這次授獎給卡爾森帶來了很大麻煩，他是后起之秀，自然沒能分享，而再次得獎則需要漫長的等待。
卡爾森研究興趣廣泛，除多巴胺取得重大突破外，其他方面也成果頗豐。60年代末，卡爾森重回早期的5-羥色胺研究。和多巴胺低開高走不同，5-羥色胺則是明顯高開低走，早期對其寄予厚望，但實際效果卻令人失望。
但5-羥色胺也并非一無是處，它的異常與抑郁和焦慮障礙密切相關(guān)，阻斷5-羥色胺重吸收可達到治療抑郁目的。因此，卡爾森與瑞士化學家科羅迪（Hans Corrodi）合作成功開發(fā)出第一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective 5-HT uptake inhibitor, SSRI）齊美利定（zimelidine）。齊美利定具有理想的抑郁治療效果，但由于罕見副作用而最終退出市場。盡管卡爾森對此非常失望，但卻為抑郁癥治療開辟一條新路。
1987年，另一種SSRI氟西汀（Fluoxetine），又名百憂解，被批準應用于臨床，成為目前廣泛應用的抑郁治療藥物。
斬獲諾獎
在斬獲以色列沃爾夫醫(yī)學獎、加拿大蓋爾德納基金會國際獎和日本國際獎等，卡爾森很自信地認為，自己終會被諾貝爾獎垂青，能做的就是耐心等待。誰成想這一等竟然43年。
2000年，卡爾森、格林加德（Paul Greengard）和坎德爾（Eric Richard Kandel）由于“神經(jīng)系統(tǒng)中信號轉(zhuǎn)導發(fā)現(xiàn)”而分享諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。作為同胞，諾貝爾獎評審委員會成員也絲毫不給卡爾森開綠燈。從1901年血清治療白喉開始到2000年多巴治療帕金森病結(jié)束，諾貝爾獎走過一百年輝煌歷程，卡爾森的成就無疑畫上一個完美句號。
千禧年諾貝爾獎（圖源：nobelprize.org）
千禧年諾貝爾獎格外引人注目，同時十分具有爭議性。爭論主要聚焦兩個方面：一方面，三位獲獎者研究之間距離較遠，頒獎詞太籠統(tǒng)。領(lǐng)域成果眾多，人員選擇方面就看法不一了。另一爭論則是，它無視了霍尼基維茨在多巴胺治療帕金森病方面的突出性貢獻，多位藥理學家因此還發(fā)表了抗議信。
其實這是人們對諾貝爾獎頒獎規(guī)則存在的誤解，諾貝爾獎不僅看重科學貢獻的重要性（卡爾森和霍尼基維茨都對左旋多巴治療帕金森病做出重要貢獻），更看重原創(chuàng)性（霍尼基維茨在這方面相對弱得多，他的研究是在卡爾森成果基礎(chǔ)上取得）。這種事例在諾貝爾獎歷史上也屢見不鮮。眾所周知，脊髓灰質(zhì)炎疫苗發(fā)明人為索爾克和薩賓，但二人均未獲得諾貝爾獎，而是授予三位首次體外培養(yǎng)成功脊髓灰質(zhì)炎病毒的科學家。
科學人生
1989年，盡管極不情愿，卡爾森還是從哥德堡大學退休。退休后的卡爾森然執(zhí)著于科研，這種精神在今天更是難能可貴。2018年6月29日，卡爾森在哥德堡去世，享年95歲。
卡爾森的一生都獻給了科學事業(yè)，開創(chuàng)神經(jīng)精神藥理學的新紀元。他的研究工作具有兩大特點，一是簡短精煉，論文一般都非常短，相對于今天動輒十幾頁甚至幾十頁的大部頭，奠定卡爾森科學貢獻的兩篇論文只有不到1頁的篇幅。這似乎是在提醒我們，盡量用簡練的語言來闡述科學發(fā)現(xiàn)，以有利于其他研究者在最短時間內(nèi)掌握論文的實質(zhì)和內(nèi)涵。在高度信息化的今天，這尤為重要。
另一特征則是，卡爾森在學術(shù)生涯中展示出的高超邏輯思維和深邃科學洞察力。由于受技術(shù)條件所限，卡爾森的部分結(jié)論是基于間接證據(jù)獲得的，但在后續(xù)研究中均被證明正確無誤，這對于今天過多重視實驗的科學氛圍而言也難能可貴。
參考資料
[1] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/press-release/
[2] 郭曉強,王躍民. 信號轉(zhuǎn)導與諾貝爾獎.自然雜志,2013,35 (4): 274-285.
[3] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature, 1957, 180(4596):1200.
[4] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain. Science, 1958, 127(3296):471.
[5] De Camilli P, Carew TJ. Nobel celebrates the neurosciences. Modulatory signaling in the brain. Cell, 2000, 103(6):829-833.
[6] Lees AJ, Tolosa E, Olanow CW. Four pioneers of L-dopa treatment: Arvid Carlsson, Oleh Hornykiewicz, George Cotzias, and Melvin Yahr. Mov Disord, 2015, 30(1):19-36.
[7] Andersen JK. Arvid Carlsson: an early pioneer in translational medicine. Sci Transl Med, 2009, 1(2):2ps3.
[8] Carlsson A. A half-century of neurotransmitter research: impact on neurology and psychiatry. Nobel lecture. Biosci Rep, 2001, 21(6):691-710.
[9] Abbott A. Neuroscience: the molecular wake-up call. Nature, 2007, 447(7143):368-370.
[10] Benes FM. Carlsson and the discovery of dopamine. Trends Pharmacol Sci, 2001,22(1):46-47.
文章頭圖及封面圖片來源：NATIONAL INSTITUTE ON DRUG ABUSE
