曹彬等評論：抗病毒單藥不足以治療COVID-19住院患者
- 編者按 -
本文原始發(fā)表于2020年10月5日的《柳葉刀》，是中日友好醫(yī)院曹彬教授、弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Frederick G Hayden 教授對英國一項洛匹那韋-利托那韋對住院新冠患者療效研究的評述。該研究與本文發(fā)表于同期《柳葉刀》。
本文肯定了抗病毒藥物在感染早期的治療作用，但對于中重癥住院患者，抗病毒單藥治療可能不夠。曹彬和 Hayden 認為，抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療是改善新冠重癥患者結(jié)局的重要策略。
此前，曹彬和王業(yè)明團隊今年4月29日發(fā)表于《柳葉刀》的瑞德西韋研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 抗病毒時間窗不應(yīng)晚于發(fā)病后10天。10月7日， Yaseen M. Arabi 教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了MERS洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素 beta-1b研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)發(fā)病7天內(nèi)抗病毒治療才能降低90天病死率。Arabi 認為 MERS 最佳抗病毒時間窗是7天。
單用抗病毒藥治療住院中重度 COVID-19 效果不好，首先是因為住院患者因為發(fā)病后就醫(yī)困難等原因，啟動抗病毒治療的時間比較晚，錯過了最佳時間窗。
另外，SARS-CoV-2 病毒載量并不與“病情重”對等。在醫(yī)生和患者眼里的 “重”，翻譯成準確的醫(yī)學(xué)術(shù)語應(yīng)該是臟器損傷和死亡風(fēng)險，表現(xiàn)為 ARDS、急性腎損傷和心肌損傷、酸中毒等。這時候，病毒載量已經(jīng)下降了，病毒性感染中毒癥（viral sepsis）起主要作用。此時才開始啟動抗病毒治療雖然仍有必要，但已經(jīng)晚了。
本譯文授權(quán)轉(zhuǎn)載自《呼吸界》。
RECOVERY 研究小組 [1] 在 Lancet 雜志報告了洛匹那韋–利托那韋治療住院 COVID-19 患者的療效。RECOVERY 試驗是目前全球規(guī)模最大、成果最多的針對 COVID-19 住院患者的臨床試驗之一。與曹彬教授及其同事進行的第一項洛匹那韋–利托那韋治療 COVID-19 的隨機對照試驗相比 [2]，RECOVERY 試驗的樣本量要大得多，因此對洛匹那韋–利托那韋治療作用的評估提供了更有力的證據(jù)。該試驗入組了來自英國176家醫(yī)院的5040名患者（男性3077名、女性1963名），研究參與者的平均年齡為66.2歲（SD 15.9）。[1] 接受洛匹那韋–利托那韋治療與常規(guī)治療的患者在主要結(jié)局28天病死率（rate ratio 1.03，95％CI 0.91-1.17；p = 0·60）及關(guān)鍵的次要結(jié)局（住院時長、存活出院患者的比例）均沒有觀察到差異。亞組分析未發(fā)現(xiàn)早期用藥或者治療病情較輕的患者有獲益的證據(jù)。根據(jù)這兩項開放標簽試驗的結(jié)果，可以得出結(jié)論：洛匹那韋-利托那韋不能有效改善住院 COVID-19 患者的臨床結(jié)局。
我們高度贊揚 RECOVERY 研究小組的高質(zhì)量工作。但是，RECOVERY 試驗采用了實用性研究設(shè)計，它的一個局限在于缺乏病毒學(xué)和生物標志物的數(shù)據(jù)。在這方面，之前曹彬教授及其同事在中國武漢進行的試驗 [2] 沒有發(fā)現(xiàn)洛匹那韋-利托那韋可降低 COVID-19 患者上呼吸道的病毒RNA載量的證據(jù)。[2] 此外，兩項試驗均未收集接受治療的患者洛匹那韋暴露水平的數(shù)據(jù)?？偟膩碚f，這兩項試驗和 WHO SOLIDARITY 試驗均發(fā)現(xiàn)洛匹那韋-利托那韋無法降低 COVID-19 住院患者病死率 [3]。此外，洛匹那韋-利托那韋引起的不良反應(yīng)和藥物相互作用已有文獻充分記錄。上述信息提示 COVID-19 的臨床管理指南需要更新，以避免在臨床試驗之外對 COVID-19 住院患者使用洛匹那韋–利托那韋。
在大流行開始時，體外具有抗 SARS-CoV-2 病毒活性的已批準或在研藥物被迅速作為 COVID-19 的治療選擇，包括洛匹那韋–利托那韋、羥氯喹和瑞德西韋等抗病毒藥物。[4] 由于 COVID-19 住院患者的高病死率，重癥和危重癥患者是早期臨床試驗的主要目標人群。不幸的是，盡管瑞德西韋的療效尚待進一步研究，這些抗病毒藥物均未被證明可有效降低病死率。[4] 動物模型可能有助于減少候選抗病毒藥物的研究選擇：動物模型證實了瑞德西韋的體內(nèi)抗病毒活性，但洛匹那韋-利托那韋或羥氯喹的體內(nèi)抗病毒活性未被證實。[5]
早期使用抗病毒藥物對輕癥 COVID-19 患者的治療或者高危人群的暴露后預(yù)防是否有作用？我們認為答案是肯定的。鑒于 SARS-CoV-2 感染后短期內(nèi)病毒的大量復(fù)制 [6] 以及確診時病毒RNA載量和病死率之間的關(guān)聯(lián) [7]，盡早使用足夠有效的抗病毒藥物可能是臨床結(jié)局的重要決定因素，盡管目前幾乎沒有已完成的早期干預(yù)試驗。雖然用羥氯喹進行預(yù)防和早期治療的試驗基本上是陰性結(jié)果，[8,9] 近期的報告表明，注射或吸入重組干擾素β，[10,11] 或使用針對S蛋白受體結(jié)合域的單克隆抗體 [12] 可以減少病毒復(fù)制、降低在疾病早期階段的患者病情進展的風(fēng)險。
病毒復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)失調(diào)在 COVID-19 的不同階段對病情嚴重程度的影響尚不完全清楚。[13] 此外，盡管住院 COVID-19 患者中常發(fā)現(xiàn)痰病毒RNA水平較高，患者肺部和其它器官中病毒復(fù)制的程度和動力學(xué)尚未得到很清楚的描述。[13] RECOVERY 試驗發(fā)現(xiàn)，對于重癥或危重癥COVID-19患者，在沒有同時進行抗病毒治療的情況下，使用地塞米松治療仍可降低死亡率，這說明宿主免疫反應(yīng)對此類患者病情嚴重程度的重要性。[14] 也許病毒性感染中毒癥是描述 COVID-19 重癥或危重癥患者臨床表現(xiàn)更準確的術(shù)語。[15] 正如瑞德西韋和JAK抑制劑巴瑞替尼、[16] 或IL-6受體抑制劑托珠單抗試驗的初步報道，[17] 抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療是改善 COVID-19 重癥患者結(jié)局的重要策略。
總之，需要進一步的臨床研究評估早期使用易于給藥、藥效更強的抗病毒藥物治療門診患者和阻斷 SARS-CoV-2 傳播的效果。但是，對于中重癥的 COVID-19 住院患者，抗病毒單藥治療可能不夠?？共《舅幬锖兔庖哒{(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療對重癥 COVID-19 的療效和安全性的評價應(yīng)是正在進行的和未來臨床試驗的重點。
作者簡介
曹 彬
主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，教育部長江學(xué)者特聘教授，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者。中日友好醫(yī)院副院長，呼吸中心常務(wù)副主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院副院長。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會候任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組副組長 等，享受國務(wù)院政府特殊津貼。國家發(fā)明專利1項。
Frederick G Hayden
弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床病毒學(xué)榮譽教授和醫(yī)學(xué)榮譽教授，兼任世衛(wèi)組織呼吸道病毒感染和新發(fā)傳染病顧問，世衛(wèi)組織禽流感H5N1和甲型H1N1流感臨床咨詢建議編委會成員。Frederick G Hayden教授主要研究流感等呼吸道病毒感染的診治，曾榮獲國際流感及其它呼吸道病毒疾病協(xié)會（ISIRV）頒發(fā)的流感研究終身成就獎。Frederick G Hayden教授曾在2006-2008年擔(dān)任世界衛(wèi)生組織（日內(nèi)瓦）全球流感計劃的醫(yī)療官；在2008-2012年擔(dān)任Wellcome Trust（倫敦）流感研究協(xié)調(diào)員。
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