最新研究|六類(lèi)基礎(chǔ)疾病，新冠滅活疫苗不良反應(yīng)如何？
老人及基礎(chǔ)病人群能否打新冠滅活疫苗？| 圖源：unsplash.com
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然而，由于對(duì)疫苗在老年人和慢性病人群中安全性和有效性，特別是安全性有所顧慮，我國(guó)現(xiàn)階段特殊人群的疫苗覆蓋率遠(yuǎn)低于全人口疫苗接種率。
撰文 | 李春梅 張子杰
責(zé)編 | 劉楚
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新冠疫情仍在全球肆虐，特別是奧密克戎變種的出現(xiàn)以極高的傳播率席卷全球。當(dāng)前，接種疫苗仍然是全球主要經(jīng)濟(jì)體用來(lái)控制新冠疫情所帶來(lái)的消極影響的一個(gè)主要手段。
前期各國(guó)已通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)證明了疫苗預(yù)防感染、重癥及死亡的效用 [1-6]。由于疫苗誘導(dǎo)的新冠中和抗體隨時(shí)間逐漸減退以及新冠變異株的免疫逃逸不斷加強(qiáng)，各國(guó)也相繼推出了加強(qiáng)針策略進(jìn)一步提高群體免疫屏障 [7,8]。
截至2022年3月17日,我國(guó)已實(shí)現(xiàn)超過(guò)87.6%人口的全程接種率，此外還有相當(dāng)大量的人群已接種第三針加強(qiáng)針，疫苗接種率在全球主要經(jīng)濟(jì)體中處于前列。
然而我國(guó)有超過(guò)2.6億60歲以上的老年人群，他們中相當(dāng)部分還合并了各種各樣的慢性基礎(chǔ)疾病。
一方面由于對(duì)疫苗在老年人和慢性病人群中安全性和有效性，特別是安全性有所顧慮；另一方面我國(guó)前期在疫情防控方面做得較好，受病毒感染的幾率很小，接種動(dòng)力不足。這樣一個(gè)背景下，我國(guó)當(dāng)前老年人群接種疫苗的覆蓋率非常低，截至2022年3月，全程接種率不足40%。
當(dāng)前，在疫情傳播的威脅下，這部分沒(méi)有接種疫苗的特殊人群構(gòu)成了一個(gè)巨大的免疫屏障漏洞。
特殊人群接種新冠疫苗的必要性
近期在我國(guó)吉林、上海以及香港等地暴發(fā)的局部疫情又一次給我們敲響了警鐘，新冠疫苗在老年人群中接種的重要性不言而喻。
香港針對(duì)近期感染的死亡病例公布了詳細(xì)數(shù)據(jù)及分析，該數(shù)據(jù)顯示死亡病例中，92%是合并基礎(chǔ)疾病人群、95%是60歲以上老年人；并且一個(gè)重要的特點(diǎn)是大部分是沒(méi)有接種過(guò)疫苗或者只接種過(guò)一劑疫苗，沒(méi)有完成免疫程序 [9]。這部分人群構(gòu)成了在新冠傳播流行時(shí)感染后重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)最高的人群,特別是70-79歲、80歲以上的人群中，如果沒(méi)有接種新冠疫苗，其死亡風(fēng)險(xiǎn)比起已接種疫苗的人群高了10倍左右（圖1）。
另一方面，我們也能從全世界新冠病死率最低的國(guó)家總結(jié)一些經(jīng)驗(yàn)。新西蘭新冠總病死率僅0.03%，相較于全球病死率1.32%低了很多。其中一個(gè)重要的經(jīng)驗(yàn)是新西蘭75歲以上老年人（風(fēng)險(xiǎn)最高的人群）新冠疫苗接種率是100% [10]。在最高危人群當(dāng)中實(shí)現(xiàn)了新冠疫苗的全面接種很大程度上降低了該人群在感染時(shí)候的重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。
綜上，在我國(guó)推動(dòng)60歲以上及合并基礎(chǔ)病人群中的新冠疫苗接種，對(duì)于降低感染時(shí)的重癥和病死率，減緩疫情暴發(fā)對(duì)我國(guó)社會(huì)的沖擊將會(huì)起到至關(guān)重要的作用。
充分開(kāi)展老年人及合并基礎(chǔ)疾病等特殊人群中的新冠疫苗應(yīng)用安全性和有效性研究，充分宣傳特殊人群疫苗應(yīng)用研究結(jié)果，通過(guò)科學(xué)數(shù)據(jù)打消特殊人群接種疫苗的顧慮是提高特殊人群接種率的關(guān)鍵。
新冠滅活疫苗應(yīng)用于慢病人群的安全性和免疫原性研究
為此，云南生物資源保護(hù)與利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室前期和海南省疾病預(yù)防控制中心合作，圍繞我國(guó)社會(huì)常見(jiàn)的6類(lèi)基礎(chǔ)疾病人群進(jìn)行了免疫原性（保護(hù)效果）研究和安全性回溯[17]。本研究關(guān)注的基礎(chǔ)病包括高血壓、糖尿病、冠心病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、癌癥以及肥胖。
研究篩選了按照標(biāo)準(zhǔn)免疫程序接種了兩劑科興滅活疫苗的健康對(duì)照和基礎(chǔ)病人群，在完成第二劑接種后的14-28天范圍招募志愿者進(jìn)行血樣采集，檢測(cè)他們體內(nèi)的新冠中和抗體；同時(shí)訪問(wèn)調(diào)查他們?cè)诿縿┙臃N后14天內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件。
此外，研究還分別在完成免疫接種后3個(gè)月、6個(gè)月對(duì)志愿者進(jìn)行了血清中和抗體檢測(cè)，由此來(lái)評(píng)估合并基礎(chǔ)病人群相對(duì)健康人群接種新冠疫苗的安全性、有效性和免疫持久性（圖2）。
在年齡段上，該研究分為了60歲及以上的老年人群，以及40-59歲的成年人群兩個(gè)亞組。這兩個(gè)年齡段是合并慢性基礎(chǔ)病最多的人群，尤其60歲以上的人群是我國(guó)接種覆蓋率較低的人群，需重點(diǎn)關(guān)注（圖3）。
首先需要關(guān)注的是有效性的數(shù)據(jù)，本次研究采用了新冠抗體檢測(cè)最高標(biāo)準(zhǔn)真病毒（原型株）攻毒實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。前期已有大量研究指出新冠中和抗體水平和臨床保護(hù)率高度關(guān)聯(lián) [11]，因此抗體水平高低可作為臨床保護(hù)效果的替代評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
通過(guò)檢測(cè)志愿者體內(nèi)的中和抗體數(shù)據(jù)顯示，在完成全程免疫后（14-28天），血清里中和抗體在大部分慢性病人群中和健康人群相當(dāng)，僅60歲以上冠心病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病人和腫瘤病人中觀察到相較于健康人群的顯著降低；陽(yáng)性率降幅為12-22%，幾何平均滴度降幅約40%（表1）。
在40-59歲年齡段，高血壓和腫瘤患者抗體應(yīng)答較健康對(duì)照顯著上升（表2）。3個(gè)月和6個(gè)月后，健康和基礎(chǔ)病人群抗體水平均大幅下降，提示抗體水平隨時(shí)間有較快衰減。但3和6個(gè)月后，除了高血壓和腫瘤患者仍然比健康人群高之外，疾病組和健康組抗體水平不再有差異（表2）。
綜上，抗體應(yīng)答水平僅在患有部分基礎(chǔ)疾病60歲以上老人中觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的下降，但其中大部分仍然顯示抗體陽(yáng)性（可測(cè)）且能達(dá)到一定的水平（圖4）。
此外，研究還通過(guò)回溯性（問(wèn)卷）調(diào)查統(tǒng)計(jì)了受試者在完成每一劑疫苗接種后1-14天時(shí)間內(nèi)所出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，通過(guò)不良事件（及嚴(yán)重不良事件）發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)來(lái)評(píng)估接種疫苗的安全性。
本次研究主要統(tǒng)計(jì)了17種與疫苗接種相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，包括：接種部位疼痛等局部不良反應(yīng)和疲勞乏力、發(fā)熱等全身性不良反應(yīng)。表3中顯示，合并基礎(chǔ)疾病人群接種疫苗總體不良事（統(tǒng)計(jì)學(xué)）顯著高于健康人群，異幅度約為6%。
然而，如果比較這些顯著不良反應(yīng)的分布會(huì)發(fā)現(xiàn)，不良事件主要集中在接種部位疼痛和疲勞乏力這兩類(lèi)癥狀。第1劑和第2劑相當(dāng)，60歲以上老年人不良事件少于40-59歲成年人。
具體而言，不良事件大多是1級(jí)（短時(shí)或輕微不適，不影響活動(dòng)，無(wú)需治療）或2級(jí)（輕度或中度活動(dòng)首先，可能需要就診、不需要或僅需輕度治療）不良反應(yīng)（圖5）。
研究還單獨(dú)分析每一種基礎(chǔ)病人群和健康人群的不良事件發(fā)生率是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差別（表4）。在6類(lèi)基礎(chǔ)病當(dāng)中，40-59歲高血壓和腫瘤患者非接種部位（全身）不良事件發(fā)生率顯著高于健康人群（表中用紅色標(biāo)注）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，主要是 “疲勞乏力” 這一癥狀在高血壓和腫瘤患者中出現(xiàn)頻次較高，主導(dǎo)了這兩類(lèi)病人和健康人群的差異（圖6）。
在60歲以上的老年人中，僅有慢性呼吸系統(tǒng)疾病人群接種部位（局部）不良事件顯著高于健康對(duì)照，進(jìn)一步分析各類(lèi)具體不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，“接種部位疼痛” 這一癥狀在慢性呼吸系統(tǒng)病人中更常出現(xiàn)導(dǎo)致了上述差異（圖6）。
上述分析中主導(dǎo)基礎(chǔ)疾病人群和健康人群差異的不良事件主要為接種部位疼痛和疲勞乏力癥狀，且主要為1級(jí)不良反應(yīng)，在不需要干預(yù)的情況下可在1-2天內(nèi)恢復(fù)。這兩類(lèi)癥狀均屬于疫苗接種后的常見(jiàn)正常反應(yīng)，對(duì)接種者健康沒(méi)有附加的健康風(fēng)險(xiǎn)。
綜上所述，在研究納入的6種基礎(chǔ)疾病人群當(dāng)中，大部分疾病和年齡亞組中基礎(chǔ)病人群和健康人群不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在個(gè)別與健康對(duì)照有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的亞組中，導(dǎo)致差異的癥狀均為無(wú)健康風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)疫苗后反應(yīng)。
因此，在這些合并基礎(chǔ)疾病的人群中，尤其是60歲以上的老年人當(dāng)中，接種新冠滅活疫苗的安全性與健康人群無(wú)異。
在有效性方面，同樣的大部分疾病及年齡亞組與健康對(duì)照沒(méi)有顯著差異，雖然也是在部分疾病的特定年齡段當(dāng)中出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但差異幅度不超過(guò)40%。因此總體來(lái)看，在合并基礎(chǔ)疾病的人群當(dāng)中，特別是60歲以上合并基礎(chǔ)病人群中接種新冠疫苗和健康人群接種有效性也是相當(dāng)?shù)摹?/strong>
上述結(jié)論可以從有效性和安全性兩個(gè)方面排除60歲以上老年人，特別是合并了基礎(chǔ)疾病的老年人接種新冠疫苗的顧慮。再考慮到老年人和合并基礎(chǔ)疾病人群感染新冠后較高的死亡和重癥風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，我們非常推薦老年人及合并基礎(chǔ)疾病人群盡快完成新冠疫苗的接種。
只有這部分人群達(dá)到了較高的疫苗接種率，在我國(guó)或者其他地區(qū)發(fā)生新冠疫情局部暴發(fā)的時(shí)候才能最大程度抵御新冠感染帶來(lái)的生命健康風(fēng)險(xiǎn)，減少疫情對(duì)社會(huì)的沖擊。
新冠滅活疫苗在其他特殊人群應(yīng)用的研究結(jié)果匯總
國(guó)際上一些其他接種新冠滅活疫苗的國(guó)家也開(kāi)展了特殊人群接種新冠疫苗的安全性和有效性研究，我們?cè)诖私榻B一些重要研究進(jìn)展，便于幫助讀者了解更多特殊人群接種疫苗的安全性和有效性。
科興的滅活疫苗在巴西有大量的應(yīng)用，一項(xiàng)巴西開(kāi)展的孕產(chǎn)婦接種包括滅活疫苗在內(nèi)的新冠疫苗的安全性研究統(tǒng)計(jì)了252430名接種了新冠滅活疫苗的孕產(chǎn)婦報(bào)告的不良事件 [12]。該研究數(shù)據(jù)顯示，科興滅活疫苗在各類(lèi)參與研究的疫苗當(dāng)中不良事件報(bào)告率最低，展現(xiàn)了在孕產(chǎn)婦群體中接種良好的安全性。
另一項(xiàng)對(duì)巴西約2萬(wàn)名孕婦的真實(shí)世界研究 [13] 顯示，科興滅活疫苗對(duì)新冠病毒有癥狀感染的保護(hù)率為41%，對(duì)于新冠重癥的保護(hù)率為85%。
上述這兩項(xiàng)研究提示，我國(guó)的新冠滅活疫苗在孕產(chǎn)婦中有較好的安全性和一定的有效性。
巴西一項(xiàng)HIV病毒的攜帶者的研究 [14] 比較了HIV陽(yáng)性和HIV陰性人群接種新冠滅活疫苗的安全性。研究收集數(shù)據(jù)期間，HIV陽(yáng)性人群與陰性對(duì)照?qǐng)?bào)告的不良事件沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示該人群接種新冠滅活疫苗有較好的安全性。
同樣由巴西開(kāi)展的另一項(xiàng)研究，對(duì)自身免疫性風(fēng)濕性疾病患者使用新冠滅活疫苗的安全性進(jìn)行了研究并報(bào)道在自免疫性風(fēng)濕疾病患者中新冠滅活疫苗展現(xiàn)了較好的安全性；免疫原性方面，在自免疫性風(fēng)濕病人較健康人群有所降低但仍在可接受范圍 [15,16]。
最后，我們匯總了一些世界各地開(kāi)展的研究進(jìn)展（圖7），發(fā)現(xiàn)在眾多特殊人群當(dāng)中，比如說(shuō)孕產(chǎn)婦、器官移植病人、接受治療當(dāng)中的腫瘤患者、還有各類(lèi)自身免疫相關(guān)的疾病當(dāng)中接種新冠疫苗，特別是滅活疫苗，具有相當(dāng)?shù)陌踩裕徒】等巳翰](méi)有顯著的安全性差別。
值得注意的是，在免疫應(yīng)答方面，一部分疾病人群當(dāng)中，接種新冠疫苗的抗體應(yīng)答水平會(huì)有不同程度降低，因?yàn)槠渲邢喈?dāng)部分的疾病涉及到免疫系統(tǒng)的紊亂，患者免疫應(yīng)答能力低于健康人群。
但正因如此，這些免疫抑制特殊人群面對(duì)感染時(shí)也承受更高的重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)；所以特殊人群研究的結(jié)論均為建議有健康狀況的人群優(yōu)先接種新冠疫苗，甚至是接種更多針劑的新冠疫苗以達(dá)到保護(hù)水平。
最后，希望通過(guò)上述在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的我國(guó)常見(jiàn)慢病人群的研究數(shù)據(jù)的解析，以及世界各地特殊人群研究數(shù)據(jù)的回顧，幫助大家了解老年人以及合并基礎(chǔ)疾病人群接種新冠疫苗的安全性，加強(qiáng)我國(guó)特殊人群接種疫苗的信心，盡快完成我國(guó)高年齡段和高風(fēng)險(xiǎn)人群的疫苗接種，提高我們社會(huì)應(yīng)對(duì)疫情沖擊的能力。
制版編輯 | 姜絲鴨
