新冠口服藥對奧密克戎仍有效，但需警惕抗藥性
要遏制大流行，藥物還需要和疫苗、檢測等手段相配合，形成整體的防疫策略 | 圖源：pixabay.com
在最近的訪談中，美國羅格斯大學Ernest Mario藥學院藥物化學系王俊博士，解讀了目前廣受關注的新冠口服藥Paxlovid抑制新冠病毒復制的作用機制，根據(jù)最新的研究指出Paxlovid對奧密克戎仍有效，但需警惕抗藥性。
他指出，針對新冠病毒藥物的研究，一方面需要更多針對新冠病毒主要蛋白水解酶的抑制劑的研究，這樣不僅可以更有效的治療新冠和對付病毒變異，而且可以為下一次冠狀病毒的暴發(fā)起到很好的預防作用；另一方面，隨著其他新冠口服藥物的上市，聯(lián)合治療的研究需要跟進，這對于免疫力低下的患者尤其重要。
解讀 | 王?。_格斯大學Ernest Mario藥學院藥物化學系）
責編 | 邸利會
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Paxlovid是由輝瑞公司研發(fā)的針對新冠病毒的口服藥，于2021年12月22日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）緊急使用權。
Paxlovid無疑是藥物研發(fā)的一個里程碑，從最初的藥物設計到進入臨床只用了短短的12個月。類似Paxlovid的口服藥可以大幅降低住院率和死亡率，緩解新冠患者對醫(yī)療資源的擠兌。小分子藥物還具有易保存，成本低的優(yōu)點，這些對醫(yī)療資源有限的國家和地區(qū)尤為重要，可以避免疫情對社會秩序造成重大沖擊。
目前， 中國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，將國家藥監(jiān)局批準的兩種特異性抗新冠病毒藥物寫入診療方案，一個是國產(chǎn)單克隆抗體（安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液），另一個是PF-07321332/利托那韋片（Paxlovid）。
但Paxlovid并非完美，存在無法大面積使用、可能的藥物互相干擾等缺點，同時隨著新冠病毒的變異，活性也可能會降低。
而要遏制大流行，藥物還需要和疫苗、檢測等手段相配合，形成整體的防疫策略。
《知識分子》邀請羅格斯大學（Rutgers, the State University of New Jersey）Ernest Mario藥學院藥物化學系副教授王俊，介紹Paxlovid的優(yōu)缺點以及其他在研新冠藥物的情況。
《知識分子》：從臨床試驗看，Paxlovid的療效、安全性如何？
王俊：很好。服用Paxlovid的新冠患者的住院率和死亡率，相比對照組降低89%。比較一下，另一個獲得FDA緊急使用權的、來自默克公司的新冠口服藥物molnupiravir，只有30%的有效性。此外，Paxlovid的安全性良好，不良副反應跟安慰劑組相似。
《知識分子》：這個藥可以預防新冠么？
王俊：目前并不推薦用于預防新冠病毒的感染。Paxlovid對預防新冠病毒的感染無效。
在最新的一項接近3000人的臨床試驗中，測試陰性的參與者和確診陽性并且具有明顯癥狀的的新冠患者共同居住在一起。陰性參與者接受5天或者10天一個療程的給藥，最終結果顯示Paxlovid并不能有效阻止陰性參與者被感染。
《知識分子》：所以，預防還得靠疫苗？
王俊：雖然Paxlovid可以有效降低重癥，住院以及死亡的風險，但是并不能取代疫苗。疫苗可以防止絕大多數(shù)人群被感染，是第一道防線。Paxlovid作為治療手段起到第二道防線的作用，目前只適用于高風險人群。
《知識分子》：您提到高風險人群，到底誰適合吃這個藥？
王俊：適用人群包括年齡在12歲以上，體重在40公斤以上，確診陽性并且屬于高風險人群。這里的高風險人群，比如是65歲以上的老人、糖尿病患者，癌癥患者等。
《知識分子》：為什么這個藥不能給所有陽性感染者用？
王俊：不建議Paxlovid大規(guī)模在人群中使用，其中一個考量就是病毒的抗藥性。如果抗病毒藥物大面積廣泛使用，很有可能會加速病毒抗藥性的演化。
《知識分子》：從感染新冠到發(fā)病需要一定的時間，那什么時候吃這個藥效果最好？
王俊：Paxlovid必須在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)服用，否則療效會大打折扣。原因是病毒體內(nèi)載量在感染前期達到最高值，等到出現(xiàn)癥狀一周左右的時候開始下降。這個時候病毒對人體造成的損傷是無法依靠抗病毒藥物來修復的。
Paxlovid 是由奈瑪特韋（nimatrelvir）和利托那韋（ritonavir）兩個化合物組合而成。患者需要連續(xù)五天服藥，每天兩次，每次包括兩片奈瑪特韋（每片150mg）和1片利托那韋（每片100mg）。
《知識分子》：這個藥是如何起作用的？
王俊：Paxlovid當中有效的抗病毒藥物是奈瑪特韋，作用于新冠病毒的主要水解酶（Mpro，也叫3CLpro）。
新冠病毒在復制過程中，首先生成兩大段氨基酸片段，然后利用病毒的兩個蛋白水解酶，其中一個是主要蛋白水解酶，把這兩個大的片段切割成多個獨立起作用的非結構蛋白。抑制主要蛋白酶的功能，可以有效地阻斷新冠病毒的復制。
主要蛋白水解酶也是一個非常保守的藥物靶點，實驗結果表明奈瑪特韋不僅對新冠病毒有很好的抑制效果，而且對非典病毒（SARS-CoV），中東呼吸綜合癥病毒（MERS-COV），以及導致普通感冒的冠狀病毒（229E，OC43，NL63）也有很好的抑制效果。
《知識分子》：利托那韋這個組分，為什么也得吃？
王俊：利托那韋的功效是減緩奈瑪特韋在人體內(nèi)的代謝，延長它在體內(nèi)的有效作用時間。
跟利托那韋聯(lián)合用藥的概念源于HIV的抗病毒藥物克力芝（Kaletra）?？肆χナ怯陕迤ツ琼f（lopinavir）和利托那韋組成。洛匹那韋是HIV病毒水解酶的抑制劑。利托那韋單獨并不具有對新冠病毒和艾滋病毒的抗病毒活性。
《知識分子》：吃這個藥的同時，可以吃其他藥么？
王俊：服用Paxlovid的新冠患者如果同時服用其他藥物，有可能會導致藥物和藥物的相互作用，從而導致不可預測的副反應，致使一些有基礎病的患者沒有辦法服用Paxlovid。
這主要是因為Paxlovid包含利托那韋，而利托那韋是代謝酶CYP-3A4的抑制劑, 其他很多藥物也通過這個酶進行代謝。詳細的藥物列表請參照FDA的報告（見參考資料3）。
《知識分子》：怎么解決這個藥物互相干擾的問題？
王俊：由于利托那韋會導致藥物之間的相互作用，最佳的解決策略是設計具有體內(nèi)代謝穩(wěn)定性（metabolic stability）高的新型抑制劑，這樣不但不需要利托那韋聯(lián)用，而且可以減少服藥次數(shù)，從目前的一天兩次將為一天一次。
《知識分子》：奧密克戎毒株和之前的新冠毒株已經(jīng)不一樣，而Paxlovid是在奧密克戎出現(xiàn)之前就已經(jīng)在臨床中批準使用，這對帶來何種影響？
王俊：通過對奧密克戎病毒的主要蛋白水解酶進行基因序列分析，研究者發(fā)現(xiàn)了P132H這個突變。且絕大多數(shù)奧密克戎毒株都帶有這個突變。
雖然這個突變的位點不在奈瑪特韋的作用區(qū)域，但也不能排除這個突變會導致變構效應。慶幸的是幾個不同研究組的研究結果表明，奈瑪特韋對該突變?nèi)匀挥泻芎玫囊种菩Ч?，其抑制活性跟野生?/span>（WT）相比沒有顯著變化，對于抑制奧密克戎病毒復制的活性沒有降低。[6,7,8]
輝瑞在最近的一項報告中指出，跟野生型毒株主要水解酶相比，奈瑪特韋對S144A和H172Y兩個突變的抑制活性降低了91.9 和233 倍。所以對奈瑪特韋潛在的抗藥性研究需要繼續(xù)跟進。[3]
從HIV和HCV（丙型肝炎病毒）的病毒水解酶抑制劑的臨床使用經(jīng)驗來看，抗藥性突變遲早會出現(xiàn)。如果能夠提前預測奈瑪特韋的抗藥性突變位點，會給藥物研發(fā)贏得時間。
《知識分子》：臨床結果顯示，有一部分患者在結束Paxlovid治療的4到5天之后會出現(xiàn)返陽現(xiàn)象，核酸測試結果顯示病毒載量上升，如何解釋？[9]
王俊：這個現(xiàn)象的確出現(xiàn)過。目前沒有針對對這種現(xiàn)象的明確解釋。至于復陽患者是否也具有傳染性需要進一步研究。
《知識分子》：新冠病毒主要蛋白水解酶抑制劑的研究，還有哪些問題？
王俊：除了上面提到的防止抗藥性突變、提高體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，還有以下幾個亟待解決的問題——
目前除了輝瑞的奈瑪特韋，還有另外幾個化合物也同時在進行臨床試驗，這其中包括S-217622（Shionogi），PBI-0451（Pardes）和 EDP-235（Enanta）。針對同一個靶點有多個抑制劑不僅可以更有效的治療新冠和對付病毒變異，而且可以為下一次冠狀病毒的爆發(fā)起到很好的預防作用。
艾滋病毒和丙型肝炎病毒的治療都是遵循聯(lián)合治療的原則。隨著其他新冠口服藥物的上市，聯(lián)合治療的研究需要跟進，對于免疫力低下的患者尤其重要。
《知識分子》：目前市面上或在研的新冠藥物，還有哪些？他們的優(yōu)缺點是什么？
王俊：就小分子藥物而言，目前推進到臨床的主要是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的抑制劑和主要水解酶（Mpro）的抑制劑（詳細的臨床候選藥物列表請參照參考資料4）。
瑞德西韋（remdesivir）是注射藥物，后續(xù)研究集中在對其分子結構進行改造將其轉(zhuǎn)化為口服類藥物。其中的一個代表是VV116（參照參考資料5）。
S-217622（Shionogi）是主要水解酶的抑制劑，目前推進到臨床三期。S-217622 不需要和利托那韋的聯(lián)合使用，從而解決了藥物相互作用的問題。
Paxlovid是目前新冠治療的標桿，后期上市的藥物會以這個為參照。
《知識分子》：2020年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎授予了發(fā)現(xiàn)丙肝病毒的三位科學家，他們的發(fā)現(xiàn)也促進了針對丙型肝炎的抗病毒藥物的快速發(fā)展。這是歷史上第一次可以治愈這種疾病，從而提高了從世界人口中根除丙型肝炎病毒的希望。丙肝的抗病毒藥物是幾乎可以清除體內(nèi)的病毒？
王俊：丙肝的治療是基于聯(lián)合用藥，俗稱雞尾酒療法。丙肝是可以通過抗病毒藥物治療來清除體內(nèi)的病毒，是抗病毒藥物研發(fā)的一個重大突破。新冠病毒不像丙肝病毒（HCV）一樣可以在體內(nèi)長時間存留，通過藥物治療，理論上也可以清除體內(nèi)的病毒。
《知識分子》：有可能出現(xiàn)針對新冠的 “完美” 藥物么？
王俊：科學是沒有完美的，有的是不斷的改進和完善。對于抗病毒藥物，大家要有一個清楚的認知。對于像新冠這種急性傳染病毒，抗病毒藥物只有在感染早期治療才有效?？共《舅幬锏淖饔檬亲柚共《驹隗w內(nèi)的復制，從而降低病毒感染造成的損傷。但是如果錯過這個時間點，等到病毒感染已經(jīng)對機體產(chǎn)生損傷，藥物是沒有辦法進行修復的。
所以說新冠藥物要發(fā)揮最大的功效一定要跟快速居家檢測結合起來。
《知識分子》：人類有可能依靠疫苗，藥物，核酸檢測等徹底清除人群中的新冠病毒么？
王俊：不太可能。冠狀病毒不僅在人類間傳播，而且很多動物也攜帶和傳播新冠病毒。即使在沒有疫苗和抗病毒藥物的作用下，病毒也在不斷的進化，未來有可能出現(xiàn)更多的變種, 所以我們需要對付的不是單單的一個病毒，而是一個系列的病毒。從這個角度來講，現(xiàn)有的疫苗和藥物也不太可能一直有效。
另外我們也不能忽視其他的冠狀病毒，例如中東呼吸綜合癥病毒（MERS-COV），以及導致普通感冒的冠狀病毒（229E，OC43，NL63）。這些病毒通過進化也有可能會導致大流行。慶幸的是，我們從這次大流行中積累了大量的經(jīng)驗，這為我們更好的應對下一次大流行做好了充足的準備。
制版編輯 | 姜絲鴨
