新冠疫苗導(dǎo)致白血病尚無(wú)證據(jù)，但疫苗安全性我們知道得也太少了！
追蹤疫苗的安全不僅是藥企的工作，政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)也有責(zé)任 | 圖源：pixabay.com
最近，新冠疫苗接種不良事件問題引起了極大關(guān)注。盡管國(guó)內(nèi)廣泛使用的滅活疫苗尚未報(bào)告有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但國(guó)外使用的mRNA疫苗心肌炎以及腺病毒疫苗罕見血栓不良反應(yīng)，均通過上市后藥物警戒和獨(dú)立的疫苗安全性跟蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，后續(xù)研究中也得到了相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率數(shù)據(jù)。
撰文 | 周葉斌
責(zé)編 | 劉楚
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自從新冠疫苗上市以后，除有效性外，安全性也是公眾非常關(guān)注的話題。比如，已上市的多個(gè)不同研發(fā)路線疫苗，有些人會(huì)問是不是某個(gè)疫苗副作用更??？而當(dāng)朋友圈轉(zhuǎn)發(fā)的文章說(shuō)有人接種某個(gè)疫苗后出現(xiàn)某種疾病甚至死亡時(shí)，很多人也會(huì)問這是不是意味著疫苗不安全，會(huì)誘發(fā)疾病？
對(duì)于疫苗這樣一種侵入性的疾病預(yù)防手段，權(quán)威藥品監(jiān)管部門是如何斷定疫苗的不良反應(yīng)的？為什么會(huì)出現(xiàn)民眾覺得是不良反應(yīng)的疾病，科學(xué)家卻說(shuō)只是耦合？以及當(dāng)面對(duì)出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，接種者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、政府等各方該如何處理呢？
一個(gè)疫苗的安全性是有效性同樣重要，甚至是在確認(rèn)有效性前達(dá)標(biāo)的安全性屬于基本保障。目前的權(quán)威藥品監(jiān)管體系中，對(duì)于疫苗安全性的分析研究是被要求貫穿整個(gè)研發(fā)過程的。
常規(guī)來(lái)說(shuō)，一個(gè)疫苗進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)前，研發(fā)人員會(huì)用動(dòng)物模型觀察疫苗在動(dòng)物中耐受的程度，為人體試驗(yàn)的安全性提供基礎(chǔ)保障。而在后期不同階段的人體臨床試驗(yàn)中，研究人員也是在不同層面去收集、完善疫苗的安全性數(shù)據(jù)。
例如，新冠疫苗和其它新藥一樣，整個(gè)臨床試驗(yàn)從一期臨床試驗(yàn)到三期臨床試驗(yàn)分階段開展，每個(gè)階段都有不同的設(shè)計(jì)，以對(duì)應(yīng)該階段最需收集的安全性信息。其中，一期臨床試驗(yàn)階段是疫苗第一次應(yīng)用于人體，雖然有之前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)，但畢竟人與小鼠、恒河猴等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在生理上有不小的差異。研究人員要考慮人體能不能耐受這個(gè)疫苗，因此一期臨床試驗(yàn)往往要做多個(gè)劑量設(shè)計(jì)，從低劑量到高劑量，逐步確認(rèn)低劑量可以耐受后再開始下一個(gè)劑量的測(cè)試。
以科興新冠滅活疫苗的I/II期臨床試驗(yàn)為例，設(shè)計(jì)測(cè)試了3微克與6微克兩個(gè)劑量，研究人員發(fā)現(xiàn)，從免疫反應(yīng)上來(lái)看，6微克組抗體滴度高于3微克組；而從不良反應(yīng)上看，3微克組少于6微克組 [1]。最后，綜合免疫反應(yīng)與不良反應(yīng)兩方面的數(shù)據(jù)，科興疫苗以3微克的劑量進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)以及后續(xù)的上市實(shí)用。
又比如，輝瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗在早期實(shí)際上設(shè)計(jì)了兩種疫苗 [2]，一種是以全長(zhǎng)刺突蛋白為抗原的bnt162b2，另一種是以刺突蛋白受體結(jié)合域?yàn)榭乖腷nt162b1。兩個(gè)疫苗都進(jìn)入了一期臨床試驗(yàn)，更早進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的bnt162b1總共做了10微克、20微克、30微克與100微克四個(gè)劑量的測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，100微克劑量組在第一針后就有較多受試者出現(xiàn)高燒等不良反應(yīng)，因此中止了這一劑量的試驗(yàn)。在此基礎(chǔ)上，另一種疫苗——bnt162b2則只采用了10微克、20微克與30微克進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果比較后發(fā)現(xiàn)，bnt162b1和bnt162b2兩個(gè)疫苗的免疫反應(yīng)相近，而bnt162b2的不良反應(yīng)更少。
綜合這樣的免疫反應(yīng)與安全性數(shù)據(jù)，輝瑞/BioNTech最后選擇了30微克的bnt162b2進(jìn)行后續(xù)的三期臨床試驗(yàn)。目前中國(guó)港澳臺(tái)地區(qū)使用的復(fù)必泰就是這個(gè)疫苗。
觀察科興與輝瑞/BioNTech疫苗的一期臨床試驗(yàn)，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)每個(gè)劑量組的受試者人數(shù)往往只有十幾人或幾十人，因此這一階段的安全性數(shù)據(jù)收集更多是著眼于不同劑量間的比較，確認(rèn)人體能耐受的最高劑量大概是多少。而更詳盡的安全性數(shù)據(jù)，如常見不良反應(yīng)種類與發(fā)生率，需要通過規(guī)模更大、人數(shù)更多的三期臨床試驗(yàn)來(lái)確定。
目前已上市的大多數(shù)新冠疫苗三期臨床試驗(yàn)都招募了大量的受試者，不僅是為了通過比較疫苗接種組與安慰劑組間的新冠感染率來(lái)明確有效性，也是為了獲得足夠量的安全性數(shù)據(jù)。
例如，國(guó)藥集團(tuán)的兩個(gè)滅活疫苗——北京生物與武漢生物均在阿聯(lián)酋做的三期臨床試驗(yàn)，共招募了超過46000名志愿者，兩個(gè)疫苗組入組數(shù)都超過13000人，最終每個(gè)疫苗收集到的安全性數(shù)據(jù)也都超過13400人 [3]：
圖1 國(guó)藥滅活疫苗阿聯(lián)酋三期臨床試驗(yàn)招募人數(shù)與分組情況 | 圖源[3]
正是由于足夠多的志愿者參與，我們才能對(duì)疫苗的常見不良有很完善的認(rèn)知。比如從三期臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)看，兩個(gè)國(guó)藥滅活疫苗的不良反應(yīng)分類中絕大部分都比較輕微，實(shí)際上發(fā)生率與僅用鋁佐劑的安慰劑組類似：
實(shí)際上，不僅僅是簡(jiǎn)單招募更多人以及在劑量選擇上的循序漸進(jìn)，為了更好地明確疫苗安全性，臨床試驗(yàn)中對(duì)不良反應(yīng)的跟蹤分析還考慮了以下很多方面。
例如，從疫苗原理來(lái)看，發(fā)燒這樣的不良反應(yīng)是人體免疫系統(tǒng)受到刺激后、可以預(yù)見的自然反應(yīng)，與抗體滴度等體現(xiàn)免疫反應(yīng)強(qiáng)弱的免疫原性相對(duì)，這類不良反應(yīng)屬于 “反應(yīng)原性”。因此，在研發(fā)中，發(fā)燒等可預(yù)見或特別值得關(guān)注的不良反應(yīng)會(huì)通過調(diào)查問卷等形式直接向受試者詢問，也就是 “記錄不良反應(yīng)”（solicited adverse reaction）。這種主動(dòng)詢問可以更準(zhǔn)確記錄不良反應(yīng)的具體情況。
另一個(gè)很多人關(guān)心的問題是，跟蹤疫苗安全性的時(shí)間維度該是什么樣的？是應(yīng)該跟蹤接種后一個(gè)月還是一年？
從疫苗的原理看，接種是刺激人體免疫反應(yīng)，而人體形成免疫反應(yīng)的時(shí)間是有規(guī)律的。比如，接種后一到兩周我們就能觀察到抗體形成。
因此，如果疫苗導(dǎo)致了異常的免疫反應(yīng)，也會(huì)符合同樣的時(shí)間規(guī)律，即會(huì)在接種后一段時(shí)間內(nèi)而不會(huì)是很多年以后出現(xiàn)癥狀。根據(jù)各種疫苗積累的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，不良反應(yīng)主要發(fā)生在接種后兩個(gè)月內(nèi)。
因此，像新冠疫苗的緊急使用授權(quán)，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的安全性數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是三期臨床試驗(yàn)中位跟蹤時(shí)間至少兩個(gè)月，比一般疫苗獲得正式授權(quán)需要的半年跟蹤時(shí)間更短，但仍能在安全性上有超過兩個(gè)月的跟蹤保障 [4]。
雖然疫苗的臨床試驗(yàn)提供了大量的安全性數(shù)據(jù)，但即便是大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)，實(shí)際接種疫苗的志愿者往往也只有一到兩萬(wàn)人。
萬(wàn)人級(jí)別的臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)對(duì)于監(jiān)測(cè)常見不良反應(yīng)非常充分，可對(duì)藥物的罕見不良反應(yīng)觀察——那些發(fā)生率低于千分之一的不良反應(yīng) [5]，卻會(huì)捉襟見肘。
臨床試驗(yàn)中監(jiān)測(cè)罕見不良反應(yīng)的困難體現(xiàn)在兩個(gè)方面。第一個(gè)方面是當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生率太低，在一兩萬(wàn)規(guī)模的接種者中可能根本觀察不到。例如，新冠mRNA疫苗在極罕見的情況下會(huì)導(dǎo)致心肌炎的發(fā)生，可是由于發(fā)生率太低，無(wú)論是輝瑞/BioNTech還是莫德納（Moderna），在兩個(gè)疫苗的臨床試驗(yàn)均未能發(fā)現(xiàn) [6-7]。
第二個(gè)方面是即使罕見不良反應(yīng)在臨床試驗(yàn)里被監(jiān)測(cè)到了，可由于病例非常少，往往沒法判斷是偶然發(fā)生還是確實(shí)由于疫苗接種導(dǎo)致。例如，在強(qiáng)生腺病毒新冠疫苗的臨床試驗(yàn)中，實(shí)際上發(fā)生了一起伴隨血小板下降血栓的不良反應(yīng) [8]。但由于僅有一例報(bào)告，又屬于血栓這一大類疾病，而血栓大類的不良反應(yīng)則無(wú)論疫苗組還是安慰劑組都發(fā)生多例，整體發(fā)生率也在自然背景的范圍。因此，研究人員無(wú)法就此明確推斷這一例伴隨血小板下降的血栓不良反應(yīng)是疫苗導(dǎo)致。
但到了現(xiàn)在，我們卻已經(jīng)明確了新冠mRNA疫苗可能導(dǎo)致心肌炎，強(qiáng)生與牛津大學(xué)/阿斯利康的兩種腺病毒新冠疫苗都可能導(dǎo)致伴隨血小板下降的血栓。
心肌炎和嚴(yán)重血栓這兩種不良反應(yīng)在不同年齡段、性別的發(fā)生率也已經(jīng)有了研究數(shù)據(jù)，而這些都是通過疫苗上市后的安全性跟蹤完成的。
疫苗上市后安全性的追蹤包括罕見不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)是由政府監(jiān)管部門、疫苗研發(fā)方等多方共同完成，其中包含多個(gè)不同的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，既獨(dú)立運(yùn)作又互相協(xié)助。
從疫苗研發(fā)方的角度，藥企對(duì)上市的疫苗與其它藥物一樣，需要做藥物安全警戒工作，也就是不斷收集各種與藥物安全性相關(guān)的報(bào)告。藥物安全警戒如何做，不是疫苗上市后才決定的，而是在上市審核的過程中就與藥品監(jiān)管結(jié)構(gòu)協(xié)商確立。比如哪些不良事件需要特別關(guān)注，以及相關(guān)數(shù)據(jù)以什么樣的頻率報(bào)告給藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，這些都是在疫苗上市前就需要確立的。
藥企在新冠疫苗上市后做的藥物安全警戒工作可以舉一個(gè)例子：前段時(shí)間一些反疫苗組織大肆宣稱的 “輝瑞文件”。實(shí)際上，這些文件正是輝瑞公司在輝瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗上市后做的藥物安全警戒工作里收集到的數(shù)據(jù)。內(nèi)容包括了各種接種后不良事件的匯總，但并未顯示任何不良事件超出自然背景，也就是說(shuō)顯示疫苗是安全的，上市后未出現(xiàn)新的罕見不良反應(yīng) [9]。
追蹤疫苗的安全不僅是藥企的工作，政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)也有責(zé)任。以美國(guó)為例，F(xiàn)DA會(huì)監(jiān)督藥企藥物安全警戒工作，與此同時(shí)，美國(guó)疾控中心（CDC）也有多個(gè)獨(dú)立的疫苗安全性跟蹤系統(tǒng)。
一類是被動(dòng)跟蹤系統(tǒng)，以FDA與CDC合作建立的疫苗不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）為代表。所謂的被動(dòng)跟蹤是指該系統(tǒng)是被動(dòng)接收任何與疫苗相關(guān)的不良事件報(bào)告。任何一個(gè)人都可以向VAERS報(bào)告接種疫苗后發(fā)生的任何一種健康問題 [10]。VAERS的優(yōu)勢(shì)在于范圍廣，無(wú)論是報(bào)告人還是報(bào)告事件，系統(tǒng)本身不設(shè)限制，相當(dāng)于做到了廣撒網(wǎng)。當(dāng)然，由于是徹底的不設(shè)限，VAERS的數(shù)據(jù)需要更多整理核實(shí)才能得出可靠的結(jié)論。
被動(dòng)跟蹤系統(tǒng)很容易做到覆蓋面廣，但受人的行為限制，里面不良事件的報(bào)告，有的可能會(huì)報(bào)告率偏低，有的可能偏高。
因此，CDC也建立了另一類主動(dòng)跟蹤系統(tǒng)，以疫苗安全性數(shù)據(jù)鏈接（VSD）為代表。VSD由美國(guó)多個(gè)醫(yī)院、醫(yī)療系統(tǒng)與CDC一起合作建立，利用電子醫(yī)療檔案，可以主動(dòng)分析各個(gè)疫苗的安全性情況[11]。例如，我們想知道m(xù)RNA疫苗接種后是否增加了心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)，VSD可以根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)的電子醫(yī)療檔案，抓取疫苗接種與心肌炎確診信息，以此分析接種與未接種人群在心肌炎風(fēng)險(xiǎn)上是否有差異，如果有，是在接種后什么時(shí)間段內(nèi)有差異。
受限于參與的醫(yī)療系統(tǒng)實(shí)際服務(wù)的人數(shù)，VSD這類主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的人群基數(shù)無(wú)法與VAERS比。但由于數(shù)據(jù)基礎(chǔ)是電子醫(yī)療檔案，而非個(gè)人的主觀報(bào)告，數(shù)據(jù)質(zhì)量更高，也適合一些 “假設(shè)性” 的研究。例如，若有多個(gè)不同廠家的疫苗同時(shí)流通，研究人員可以很方便地利用VSD去比較二者在某種不良事件發(fā)生率上是否有區(qū)別。
VAERS與VSD更多關(guān)注的是嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)燒、頭痛這類相對(duì)輕微的不良反應(yīng)，大部分人未必會(huì)想到去向VAERS提交報(bào)告，而不用去醫(yī)院就醫(yī)也自然不會(huì)進(jìn)入VSD系統(tǒng)。
為更全面監(jiān)測(cè)新冠疫苗的安全性，CDC還建立了一個(gè)V-safe系統(tǒng) [12]。V-safe是在疫苗接種者注冊(cè)后，通過手機(jī)短信的形式來(lái)詢問接種者的身體狀況，比如是否出現(xiàn)發(fā)燒等不良反應(yīng)、嚴(yán)重程度如何、是否影響日常生活、是否發(fā)生需要就醫(yī)的情況等。
在新冠疫苗安全性的跟蹤實(shí)踐中，美國(guó)主要通過V-safe系統(tǒng)收集常見不良反應(yīng)數(shù)據(jù)作為對(duì)臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)發(fā)生率的驗(yàn)證，藥企自身的藥物安全警戒提供單獨(dú)某個(gè)疫苗的安全性跟蹤，后者又與VAERS、VSD一起，互為參考，共同協(xié)助發(fā)現(xiàn)、鑒別罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
疫苗上市后的安全性跟蹤也是國(guó)際協(xié)作的。像藥企的藥物安全警戒工作，收集的數(shù)據(jù)不限于某一個(gè)國(guó)家和地區(qū)，而是覆蓋該疫苗上市使用的所有國(guó)家地區(qū)。不同國(guó)家的疫苗安全跟蹤監(jiān)測(cè)也會(huì)互通信息。
這樣的國(guó)際溝通與協(xié)作很有必要。在新冠疫苗的安全性跟蹤里，歐洲由于較早開始廣泛使用阿斯利康/牛津大學(xué)的腺病毒疫苗，也最先發(fā)現(xiàn)該疫苗可能有非常罕見的伴隨血小板下降的血栓不良反應(yīng)。這些信息的及時(shí)公布和分享，促使美國(guó)更關(guān)注同樣屬于腺病毒疫苗的強(qiáng)生疫苗，相對(duì)也更早地確認(rèn)強(qiáng)生腺病毒疫苗也有類似的罕見不良反應(yīng) [13]。
此外，疫苗上市后的安全性跟蹤不僅旨在尋找臨床試驗(yàn)階段難以確認(rèn)的罕見不良反應(yīng)，也是對(duì)疫苗生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行全周期的監(jiān)控。例如在藥企的藥物安全警戒中，關(guān)注的不單是接種疫苗后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，還包括各種生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的問題，如包裝損壞等。
歷史上最廣為人知的疫苗生產(chǎn)質(zhì)量事故是美國(guó)的克特疫苗事件（Cutter incident）[14]。1955年，藥企克特實(shí)驗(yàn)室制造的一批滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗因生產(chǎn)質(zhì)量問題導(dǎo)致滅活不成功（即疫苗實(shí)際上含有活的脊髓灰質(zhì)炎病毒），事件最終導(dǎo)致約200名兒童出現(xiàn)不同程度的癱瘓以及10人死亡。正是克特疫苗事件促使了VAERS等一系列疫苗安全性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建立。
從上文可知，疫苗安全性的分析研究從臨床試驗(yàn)一直延續(xù)到上市后的持續(xù)追蹤，而且罕見不良反應(yīng)往往更多依靠上市后的追蹤來(lái)鑒別。
不同于臨床試驗(yàn)有未接種疫苗的安慰劑組進(jìn)行對(duì)照，上市后疫苗的“副作用”報(bào)告局限于已接種人群。我們?nèi)绾尾拍艽_認(rèn)一項(xiàng)不良反應(yīng)是由于疫苗接種導(dǎo)致的，而不是恰巧發(fā)生在疫苗接種后的時(shí)間段呢？
近期，一些接種新冠疫苗后得上白血病的群體不斷發(fā)聲，引起許多人懷疑白血病是疫苗接種后非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對(duì)此中國(guó)疾控中心免疫規(guī)劃首席專家給出的回答是，需要全面、專業(yè)的復(fù)雜判斷流程 [15]。這是為什么呢？
首先我們區(qū)分兩個(gè)概念：疫苗接種不良事件與不良反應(yīng)。疫苗接種后的不良事件是指任何發(fā)生在疫苗接種后的健康問題， 不良事件與疫苗接種只需要有時(shí)間先后關(guān)系，不需要有明確的因果關(guān)系。
疫苗接種不良事件則是疫苗安全性追蹤的基礎(chǔ)，無(wú)論是藥企的藥物安全警戒還是VAERS這樣的政府疫苗安全性追蹤系統(tǒng)，收集的都是不良事件。
由于與疫苗接種只有一個(gè)時(shí)間先后，不良事件會(huì)包含以下三類：第一類是與疫苗確實(shí)有因果關(guān)系的，這也被稱為不良反應(yīng)，即副作用；第二類是偶然發(fā)生在疫苗接種后，沒有因果關(guān)聯(lián)，即所謂的耦合事件；最后一類則是那些我們尚不能判斷因果關(guān)聯(lián)，既無(wú)法確認(rèn)也沒法排除的事件。
不難看出，從不良事件到不良反應(yīng)，關(guān)鍵是判斷因果關(guān)系。但在沒有安慰劑組提供對(duì)照的情況下，該如何分析因果可能性呢？
以國(guó)外新冠腺病毒疫苗的罕見血栓不良反應(yīng)為例，研究人員一般從不良事件發(fā)生率與 “自然背景” 的差異以及不良事件的發(fā)生機(jī)理這兩個(gè)角度來(lái)分析與疫苗接種的因果關(guān)系。
接種新冠腺病毒疫苗后出現(xiàn)的異常血栓事件，最初的報(bào)道集中表現(xiàn)為一種腦部血栓（腦靜脈竇血栓，CVST）的病例，CVST本身是相對(duì)罕見的血栓，而更為異常的是這些疫苗接種后出現(xiàn)的病例伴隨有血小板下降。因此，伴隨血小板下降的CVST，在正常情況下就非常罕見了。
再比較接種不同路線疫苗的人群，在2021年4月時(shí)，逾9700萬(wàn)劑輝瑞/BioNTech疫苗接種后沒有發(fā)生這類病例報(bào)道，莫德納超過8400萬(wàn)劑接種后只有3例CVST且均無(wú)血小板下降，而強(qiáng)生腺病毒疫苗接種僅686萬(wàn)劑，卻出現(xiàn)了6例伴隨血小板下降的CVST [16]。
如此懸殊的發(fā)生率差異，顯然指向腺病毒新冠疫苗接種在極為罕見的情況下，可能導(dǎo)致伴隨血小板下降的血栓，且血栓發(fā)生位置也有特異性，以CVST為多。因此，這類血栓也就不再只是疫苗接種后未知因果關(guān)聯(lián)的不良事件，而是一種極為罕見的不良反應(yīng)。
佐證這一因果關(guān)聯(lián)判斷的還有該不良反應(yīng)的致病機(jī)制研究。一些研究 [17] 發(fā)現(xiàn)，腺病毒疫苗導(dǎo)致的伴隨血小板下降的血栓，機(jī)理上類似于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。發(fā)生這類血栓的患者體內(nèi)出現(xiàn)了血小板因子IV的自身免疫抗體，后者導(dǎo)致了血小板被激活（形成血栓）的同時(shí)又被免疫細(xì)胞清除（血小板因此下降）。
也就是說(shuō)，在極罕見的情況下，大約是百萬(wàn)分之一的概率，腺病毒疫苗接種者在疫苗接種后誘導(dǎo)產(chǎn)生一種自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致了伴隨血小板下降的血栓。結(jié)合超出正常的發(fā)生率，研究進(jìn)一步證實(shí)，伴隨血小板下降的血栓確實(shí)是新冠腺病毒疫苗的一個(gè)罕見不良反應(yīng)。
通過發(fā)生率與病理分析，我們也能把很多不良事件與疫苗的因果關(guān)系排除。例如，一些新聞會(huì)報(bào)道接種某一種疫苗后出現(xiàn)死亡病例，這類報(bào)道很容易誤導(dǎo)公眾認(rèn)為，該病例的死亡直接原因是疫苗接種。
以香港的新冠疫苗不良事件跟蹤為例。在2022年5月2日到5月15日，共發(fā)生3例接種新冠疫苗后14天內(nèi)死亡的不良事件。但對(duì)比新冠疫情發(fā)生前的2019年，在同一時(shí)間段內(nèi)，香港30歲以上成人共有132例冠心病死亡與252例心臟病死亡 [18]。香港疫苗專家組分析后給出的是結(jié)論是：在2022年3月，香港發(fā)生的17例疫苗接種后死亡病例（11例接種科興疫苗，6例接種復(fù)必泰疫苗），沒有任何死亡病例有證據(jù)顯示與疫苗有關(guān)，其中6例根據(jù)臨床信息與尸檢等已直接排除了與疫苗的關(guān)聯(lián)。
回到此次引起關(guān)注的接種新冠疫苗后確診白血病的事件。白血病作為一種血液腫瘤，背后的致病機(jī)理涉及不同的白細(xì)胞發(fā)生基因變異，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變，而這個(gè)過程有時(shí)甚至需要數(shù)年。而疫苗接種——包括各種新冠疫苗，并不會(huì)改變基因。如滅活疫苗，根本不進(jìn)入人體細(xì)胞存儲(chǔ)遺傳信息的細(xì)胞核，從機(jī)理上看，白血病不太可能是疫苗接種能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，更不可能在接種后短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致基因突變，形成癌癥。
再?gòu)陌籽〉陌l(fā)病率來(lái)看，中國(guó)每年新確診各種白血病超過8萬(wàn)例[19]。絕大部分國(guó)人又在過去一年半里完成了新冠疫苗接種，在這種幾乎全民接種新冠滅活疫苗的情況下，耦合出現(xiàn)在疫苗接種后不久的白血病確診病例也不會(huì)是少數(shù)。
當(dāng)然，如果疾控部門可以公布更多疫苗不良事件跟蹤中收集到的數(shù)據(jù)，更明確地回應(yīng)公眾的關(guān)心，應(yīng)該可以幫助消除一部分不必要的疑慮。
盡管我們希望疫苗越安全越好，最好連極為罕見的不良反應(yīng)也不存在，但對(duì)于極為復(fù)雜的人體，徹底排除一個(gè)疫苗發(fā)生罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性尚不現(xiàn)實(shí)?？紤]到疫苗接種本身是為了應(yīng)對(duì)各種危害更為嚴(yán)重的疾病、是人類目前維護(hù)公共衛(wèi)生安全最有利的工具，我們需要做的不該是因噎廢食，為避免罕見的不良反應(yīng)而棄用疫苗，或是為了追求打了 “更舒服” 而放棄有效性更高的疫苗，而是應(yīng)該綜合分析利弊，并想辦法提高對(duì)不良反應(yīng)的鑒別與處理。
有些罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)是可以安全處理的。舉個(gè)例子：在新冠mRNA疫苗上市不久就有接種后發(fā)生過敏性休克的案例，這是由于這些接種者對(duì)疫苗的成分有嚴(yán)重過敏。已有研究數(shù)據(jù)顯示，mRNA疫苗過敏性休克的發(fā)生率在百萬(wàn)之五左右，極為罕見 [20]。我們經(jīng)常聽到花粉過敏、塵螨過敏、海鮮過敏、花生過敏等，事實(shí)上任何東西都有可能會(huì)有人過敏，因此我們沒法保證一個(gè)藥物的成分絕對(duì)不會(huì)有人出現(xiàn)過敏反應(yīng)，但可以通采取一些科學(xué)應(yīng)對(duì)方案。
像mRNA疫苗接種后出現(xiàn)的過敏性休克就可以通過相對(duì)簡(jiǎn)單的防備來(lái)安全處理：接種后產(chǎn)生的過敏反應(yīng)往往是急性的，絕大部分出現(xiàn)在接種后15分鐘內(nèi)，而且可以通過注射腎上腺素救治。因此，通過要求接種者在接種完后在接種點(diǎn)觀察15-30分鐘，同時(shí)在接種點(diǎn)配備注射用腎上腺素，這種嚴(yán)重不良反應(yīng)就可以得到有效處理。
另一些嚴(yán)重不良反應(yīng)也可以根據(jù)利弊分析來(lái)調(diào)整疫苗接種策略，將風(fēng)險(xiǎn)盡量降低。比如目前歐美國(guó)家主要使用的兩類新冠疫苗中，腺病毒疫苗有罕見的血栓不良反應(yīng)，mRNA疫苗有罕見的心肌炎不良反應(yīng)，但兩種不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性是不一樣。
其中，腺病毒疫苗的伴隨血小板下降血栓問題，雖然在所有接種者中發(fā)生率約為百萬(wàn)分之一，但在30-50歲女性發(fā)生率為十萬(wàn)分之一，且發(fā)生后的病死率高達(dá)20% [21]。
而mRNA疫苗的心肌炎風(fēng)險(xiǎn)，在18-24歲男性群體第二針后風(fēng)險(xiǎn)最高，達(dá)到了每十萬(wàn)針?biāo)睦?，但這類心肌炎絕大部分都很輕微，對(duì)接種者健康威脅較小，且通過延長(zhǎng)前兩針的間隔，風(fēng)險(xiǎn)也可以進(jìn)一步降低 [22]。因此歐美國(guó)家的新冠疫苗接種目前都轉(zhuǎn)向以mRNA疫苗為主，而腺病毒疫苗作為無(wú)法接種mRNA疫苗的人（如對(duì)mRNA疫苗嚴(yán)重過敏）的備選。
過往疫苗的不良反應(yīng)跟蹤結(jié)果也會(huì)促進(jìn)今后疫苗安全性的研究。在追蹤疫苗不良事件過程中，如果我們不分重點(diǎn)，任何一種不良事件都要等到發(fā)生率明顯高于自然背景時(shí)再去分析是否與疫苗有因果關(guān)系，那很可能會(huì)延后一些罕見不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生更多受影響接種者。
因此，在實(shí)際疫苗安全性跟蹤時(shí)，研究人員會(huì)根據(jù)具體疫苗的作用機(jī)理，以及以往疫苗研發(fā)中遇到的潛在不良反應(yīng)，制訂一個(gè)重點(diǎn)關(guān)注事項(xiàng)列表。一旦追蹤到這些重點(diǎn)關(guān)注的不良事件，可以立刻做針對(duì)性的病例研究，分析是否與疫苗有關(guān)，盡早發(fā)現(xiàn)安全性問題。
例如，在新冠疫苗的研發(fā)過程中，阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗曾因在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的一例橫貫性脊髓炎而暫停試驗(yàn)。為什么這一例不良事件就要暫停試驗(yàn)?zāi)?？原因是作為一種神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，橫貫性脊髓炎在過往一些疫苗的安全性跟蹤中就有 “案底” [25]。因此橫貫性脊髓炎是疫苗安全性上需要特別關(guān)注的一個(gè)不良事件，當(dāng)僅有幾萬(wàn)名受試者的臨床試驗(yàn)出現(xiàn)一例病例，研究人員就需要重點(diǎn)分析研究，確認(rèn)疫苗沒有問題。
更公開、坦誠(chéng)地分析、應(yīng)對(duì)疫苗不良反應(yīng)，更有助于我們篩選出更好、更合適的疫苗。實(shí)際上，在2021年向世界衛(wèi)生組織申請(qǐng)新冠疫苗緊急使用授權(quán)時(shí)，包括科興、國(guó)藥在內(nèi)中國(guó)滅活疫苗都提出了完善的上市后安全性跟蹤計(jì)劃。
例如，國(guó)藥在2021年4月向世界衛(wèi)生組織提出的安全性跟蹤計(jì)劃提及，除了利用中國(guó)的藥物不良事件匯報(bào)系統(tǒng)外，還要建立超過10萬(wàn)例60歲以上老人的主動(dòng)性跟蹤、超過100萬(wàn)人的被動(dòng)性安全報(bào)告 [26]：
如果這些疫苗安全性的跟蹤數(shù)據(jù)能及時(shí)反饋給公眾，或許可以減少疫苗猶豫，加速中國(guó)的新冠疫苗接種進(jìn)程，保護(hù)更多民眾免受新冠疫情影響。
《知識(shí)分子》專欄作者
阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士，現(xiàn)就職于藥企從事新藥研發(fā)工作，業(yè)余寫寫科普，微信公眾號(hào)：一個(gè)生物狗的科普小園。
周葉斌
制版編輯 | 姜絲鴨
