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二次感染防不勝防？謝曉亮團(tuán)隊(duì)證實(shí)奧密克戎并非 “天然疫苗”

2022/06/20
導(dǎo)讀
通過普遍感染奧密克戎來實(shí)現(xiàn)群體免疫難以實(shí)現(xiàn)
    6.20
知識(shí)分子The Intellectual

通過普遍感染奧密克戎來實(shí)現(xiàn)群體免疫難以實(shí)現(xiàn) | 圖源：istockphoto,wildpixel


  導(dǎo) 讀

根據(jù)6月17日中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然》雜志上的一篇論文，目前針對(duì)奧密克戎早期變異株研發(fā)的疫苗，已被新出現(xiàn)的亞型逃逸，因此或許無法對(duì)后續(xù)新的奧密克戎變異株產(chǎn)生免疫保護(hù)。這意味著通過普遍感染奧密克戎來獲得群體免疫難以實(shí)現(xiàn)。該項(xiàng)研究也提示研究人員需要尋找到更為廣譜的疫苗與抗體藥物。


訪談、撰文｜既來知  錢煒責(zé)編｜錢煒


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新型冠狀病毒通過突變先后衍生出阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、德爾塔（Delta）等變異株。曾有人 “擔(dān)心” 這樣突變下去，希臘字母會(huì)不夠用了。

圖1 圖源：WHO

然而，自?shī)W密克戎（Omicron）變異株BA.1亞型被發(fā)現(xiàn)以來，相繼衍生出BA.2、BA.2.12.1、BA.2.13、BA.3、BA.4和BA.5等亞型，奧密克戎變異株似乎已 “自立門戶”，成為一個(gè)龐大的家族，仿佛消除了上述 “命名名額” 的問題。高突變率和高傳播速度是奧密克戎給人留下的最深印象，也曾一度引起人們對(duì)病毒擴(kuò)散和疫情持續(xù)的擔(dān)憂。

先進(jìn)的科研手段能讓我們能迅速掌握奧密克戎的致病特點(diǎn)?，F(xiàn)在我們已經(jīng)知道，雖然現(xiàn)有疫苗接種者以及新冠肺炎康復(fù)者體內(nèi)的體液抗體對(duì)奧密克戎BA.1和BA.2株的中和活性有所降低 [1]，且多數(shù)已上市的治療型單克隆抗體藥物被證實(shí)對(duì)奧密克戎BA.1失效 [2]，但研究人員通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奧密克戎BA.1和BA.2株的致病性均顯著低于早期新冠毒株，一些單克隆抗體和抗病毒藥物也能抑制奧密克戎BA.2在動(dòng)物下呼吸道的增殖速率 [3]。從樸素的進(jìn)化角度來說，病毒要想活下去就需要依賴宿主，“悶聲復(fù)制，快速傳播”。

如果我們可以把奧密克戎稱作一個(gè)家族的話，家族成員共同和各自的特點(diǎn)究竟是什么？近期，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心及昌平實(shí)驗(yàn)室謝曉亮教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中科院生物物理所、中國(guó)食品藥品檢定研究院和南開大學(xué)等機(jī)構(gòu)在《自然》雜志發(fā)表文章，系統(tǒng)回答了上述問題 [4]。



新亞型免疫逃逸的原因


研究人員首先通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段解析奧密克戎不同亞型刺突蛋白三聚體的三維結(jié)構(gòu)，并檢測(cè)了奧密克戎不同亞型受體結(jié)合域（RBD）與受體蛋白ACE2的結(jié)合能力。結(jié)果顯示，包括BA.4/BA.5在內(nèi)的所有奧密克戎亞型RBD都保持較高的ACE2親和力，與奧密克戎BA.1相比，BA.2亞型（包括BA.2.12.1和BA.2.13）與ACE2的親和力略有增強(qiáng)。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，相比于BA.2，奧密克戎BA.2.12.1和BA.4/BA.5對(duì)三針劑免疫者產(chǎn)生的抗體的免疫逃逸能力更強(qiáng)。對(duì)于接受過三針劑免疫的奧密克戎BA.1感染者產(chǎn)生的抗體，BA.2.12.1和BA.4/BA.5同樣表現(xiàn)出相似較強(qiáng)的免疫逃逸能力。也就是說，三針劑免疫者以及BA.1突破感染者產(chǎn)生的抗體，對(duì)BA.2.12.1和BA.4、BA.5的中和效力都顯著降低了。

圖2 奧密克戎不同亞型對(duì)科興滅活疫苗接種者的免疫逃逸能力 | 圖源：圖源[4]


同屬奧密克戎 “家族”，為什么成員之間還存在差異？我們首先想到的就是突變點(diǎn)不一樣?？蒲腥藛T則更深層次、更清晰地揭示了其中奧秘。

研究人員從BA.1突破感染康復(fù)患者體內(nèi)分離出生產(chǎn)抗體的B細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，明確編碼抗體的核酸序列，并通過高通量深度突變掃描分析了抗體識(shí)別的表位與逃逸位點(diǎn)。結(jié)果顯示，三針劑完全免疫后的BA.1突破感染主要喚醒原始毒株激發(fā)產(chǎn)生的記憶B細(xì)胞，產(chǎn)生交叉結(jié)合新冠原始株和BA.1 RBD的抗體，而BA.2.12.1（L452Q）及BA.4/BA.5（F486V/L452R）的突變則可成功逃逸這些抗體的識(shí)別。也就是說，雖說BA.1和BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5是 “一家人”，但BA.1感染激發(fā)的抗體無法精準(zhǔn)識(shí)別它的“兄弟”。

6月14日《科學(xué)》雜志刊發(fā)的英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院 ROSEMARY J. BOYTON 教授團(tuán)隊(duì)的論文 [5]，也與前述發(fā)現(xiàn)類似。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，疫苗免疫產(chǎn)生的針對(duì)奧密克戎的保護(hù)效力，與個(gè)體是否曾被新冠病毒感染及毒株種類有關(guān)。例如，某個(gè)人在疫苗接種前曾感染過某個(gè)原始株，那他在接種三劑疫苗后產(chǎn)生的針對(duì)奧密克戎RBD區(qū)域的抗體滴度會(huì)顯著下降。

圖3 個(gè)人新冠病毒感染史對(duì)疫苗產(chǎn)生的抗體滴度的影響 | 圖源[5]


相似的道理，如果一個(gè)人很不幸，曾被原始株感染，而后進(jìn)行了疫苗免疫，但又被奧密克戎感染了。那此人體內(nèi)針對(duì)奧密克戎的抗體，相比單純奧密克戎突破感染者（未曾被其他新冠毒株感染）體內(nèi)的相應(yīng)抗體滴度也下降了。

也就是說，原始株感染降低了疫苗免疫及后來奧密克戎感染 “喚醒” 免疫應(yīng)答的能力，即新冠病毒感染史會(huì)影響疫苗免疫應(yīng)答和機(jī)體對(duì)新一輪病毒感染的反應(yīng)水平。

總結(jié)一下，假如一個(gè)人正常接種了三針劑疫苗，那么他的體內(nèi)就會(huì)產(chǎn)生識(shí)別新冠病毒的細(xì)胞，以產(chǎn)生針對(duì)病毒的抗體。如果他不幸又遭到奧密克戎BA.1感染，但很快康復(fù)，在感染過程中，BA.1會(huì)喚醒患者體內(nèi)因疫苗免疫產(chǎn)生的細(xì)胞，激發(fā)抗體生成，但這種抗體只能較好地識(shí)別原始野生毒株和BA.1，奧密克戎其它突變亞型則基本能逃過這類抗體的識(shí)別與中和作用。




免疫原罪


抗體只識(shí)別其第一次遇見的病毒，對(duì)后續(xù)變異病毒只喚起之前病毒的免疫記憶，而不能針對(duì)突變抗原做很好的免疫應(yīng)答，這種現(xiàn)象，被稱為 “免疫原罪”。這既體現(xiàn)了機(jī)體免疫應(yīng)答的專一性，也同時(shí)反映其局限性。 

那么，“免疫原罪” 的現(xiàn)象只在奧密克戎變異株上存在嗎？謝曉亮在接受《知識(shí)分子》采訪時(shí)解釋，“免疫原罪” 不是一個(gè)新概念，流感疫苗也面臨同樣的問題。流感疫苗為什么每年都要更新？正是因?yàn)榱鞲胁《疽苍诓粩嘧儺?，人們所接種的流感疫苗，喚起的都是針對(duì)原先（比如上一年）毒株的抗體，而新的變異株能逃逸這些抗體的中和作用。

他強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)在的 “免疫原罪” 絕對(duì)不是奧密克戎才有的，只不過之前的新冠變異株的變異程度不足大，原有的疫苗還能管用?，F(xiàn)在奧密克戎跟原始株的差異則非常大，因此對(duì)疫苗的免疫逃逸也越來越多。

杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院新發(fā)突發(fā)傳染病研究所所長(zhǎng)、病毒學(xué)家王林發(fā)今年5月曾在《科學(xué)》雜志上發(fā)表評(píng)論文章，根據(jù)Omicron毒株的免疫學(xué)特征，建議將其定義為 SARS-CoV-3，認(rèn)為它已經(jīng)是一種與現(xiàn)在已有的新冠病毒變異株完全不同的病毒。

此前有說法認(rèn)為，感染了一次新冠后，人體形成的免疫力會(huì)對(duì)變異株起到一定的交叉免疫保護(hù)作用，是什么因素決定著在感染一個(gè)新毒株時(shí)，體內(nèi)的抗體會(huì)產(chǎn)生免疫交叉保護(hù)，還是發(fā)生免疫逃逸？對(duì)于這一問題，謝曉亮表示，關(guān)鍵還是變異株新的突變位點(diǎn)。他們的研究發(fā)現(xiàn)，BA.2.12.1、BA.4與BA.5都有L452突變，這一突變以及BA.4和BA.5攜帶的F486V突變會(huì)導(dǎo)致這些變異株在面對(duì)人體因接種疫苗或感染BA.1產(chǎn)生的抗體時(shí)發(fā)生免疫逃逸。




不是 “天然疫苗”


此前，有很多人都曾認(rèn)為奧密克戎是新冠肺炎的 “天然疫苗”，其中的代表人物是比爾·蓋茨，他在今年早些時(shí)候曾說，奧密克戎變異株就是一個(gè)產(chǎn)生T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫力的疫苗，而且它向世界傳播，比我們用疫苗接種來得更快、做得更好。

謝曉亮說，在當(dāng)時(shí)的科學(xué)認(rèn)識(shí)下，比爾·蓋茨說的也不是完全沒有科學(xué)根據(jù)。早期就有研究表明，奧密克戎引發(fā)的癥狀集中于上呼吸道，以輕癥居多，相比德爾塔等毒株來說，是一個(gè)毒力相對(duì)較弱的病毒。然而，由于奧密克戎超強(qiáng)的傳播力與突破感染能力，它會(huì)在人群中形成一個(gè)比過去更加龐大的感染基數(shù)，而那些年齡偏大的、合并有基礎(chǔ)病的感染者依然有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這樣一來，奧密克戎引發(fā)的超額死亡與總死亡人數(shù)并不比德爾塔要少，這在美國(guó)已有數(shù)據(jù)可證明。

但更重要的是，謝曉亮指出，根據(jù)他們的這一研究及國(guó)外近期的一些研究結(jié)果，奧密克戎新變異株具有很強(qiáng)的免疫逃逸能力，可以針對(duì)性地逃逸早期奧密克戎變異株感染所誘導(dǎo)的抗體。感染了奧密克戎BA.1的康復(fù)者，并不會(huì)對(duì)奧密克戎其他變異株產(chǎn)生很高的免疫力。由于新冠病毒存在 “免疫原罪” 現(xiàn)象并且可以快速進(jìn)化出免疫逃逸突變位點(diǎn)，通過奧密克戎感染實(shí)現(xiàn)群體免疫是極難實(shí)現(xiàn)的。從這個(gè)意義上來說，奧密克戎是天然疫苗的說法并不成立。

“這一發(fā)現(xiàn)意味著，基于BA.1的奧密克戎疫苗所誘導(dǎo)出的抗體對(duì)新變異株將不具有廣譜保護(hù)效力，可能已不適合作為現(xiàn)有免疫背景下的疫苗加強(qiáng)針。尤其對(duì)于BA.1滅活疫苗來說，更是如此?！?他說道。

那我們還需要研發(fā)針對(duì)奧密克戎的疫苗嗎？

“YES！” 對(duì)此，謝曉亮明確表示，研發(fā)針對(duì)奧密克戎的加強(qiáng)針疫苗依然是很有必要的，但是可能需要改變思路，不是利用天然的毒株或蛋白直接生產(chǎn)疫苗，而是通過人工設(shè)計(jì)抗原研發(fā)出廣譜疫苗。這個(gè)方向在業(yè)內(nèi)已經(jīng)提出了很長(zhǎng)一段時(shí)間，國(guó)內(nèi)外很多團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)，目前仍處在設(shè)計(jì)階段。

謝曉亮進(jìn)一步解釋，所謂廣譜疫苗，就要設(shè)計(jì)出一個(gè)在遞送進(jìn)人體后，能夠激發(fā)出同時(shí)具有幾種重要表位的抗體的抗原。實(shí)現(xiàn)廣譜疫苗，主要靠蛋白疫苗和mRNA疫苗等技術(shù)路線。不過，廣譜疫苗不容易做，流感的廣譜疫苗也提了很多年，尚未實(shí)現(xiàn)。




中和抗體或有更多作為


同時(shí)，針對(duì)新冠病毒抗體藥物，謝曉亮團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)存的大多數(shù)抗體藥物都對(duì)奧密克戎變異株的中和活性大大下降。BA.2、BA.4 和 BA.5攜帶的S371F、D405N和R408S位點(diǎn)突變導(dǎo)致大部分乙型冠狀病毒支系B（sarbecovirus）廣譜抗體（如S309）失活，而LY-CoV1404（Bebtelovimab）和COV2-2196/COV2-2130（Evusheld）仍然對(duì) BA.2.12.1 和 BA.4/BA.5 保持高中和活性。

該團(tuán)隊(duì)篩選出一對(duì)廣譜乙型冠狀病毒中和抗體組合SA58和SA55，該抗體組合對(duì)能高效中和包括奧密克戎株新亞型在內(nèi)的所有新冠突變株，及非典病毒，蝙蝠RaTG13，穿山甲Pangolin-GD等Sarbecovirus病毒，有望成為兼具強(qiáng)效預(yù)防和治療效果的藥物。

與疫苗類似，謝曉亮說，奧密克戎大家族的免疫逃逸特性要求科研人員找到廣譜抗體。他們的優(yōu)勢(shì)是高通量酵母顯示深度突變掃描技術(shù)，利用這一創(chuàng)新技術(shù)，他們找到了很難被逃逸的廣譜乙型冠狀病毒中和抗體。對(duì)此，他表示，“找到活性高的中和抗體不難，關(guān)鍵是要找到不易被逃逸的中和抗體?！?/span>

在謝曉亮看來，中和抗體藥物的作用要比目前已知的更為廣泛。他解釋道，抗體經(jīng)過工程改造后的半衰期可以達(dá)到3個(gè)月左右，在臨床應(yīng)用中，可以半年打一次。全人源抗體由于副作用小，除了用做治療，也可以用來預(yù)防。

阿斯利康的Evusheld 作為類似中和抗體預(yù)防藥物已證明對(duì)預(yù)防感染有效率85%，遠(yuǎn)高于滅活疫苗和mRNA疫苗。中和抗體的優(yōu)勢(shì)是比疫苗更安全有效，特別是對(duì)于疫苗反應(yīng)較弱的人群，但缺點(diǎn)是價(jià)格比較貴?？贵w現(xiàn)在的價(jià)格是一針數(shù)千元，如果將來技術(shù)普及大規(guī)模推廣，價(jià)格可以下降到數(shù)百元，未必比一個(gè)療程的小分子藥成本高， 但仍然高于疫苗接種，因此更適宜于老年人、密接者、免疫缺陷人群等高風(fēng)險(xiǎn)人群的小范圍使用。

謝曉亮表示，當(dāng)我們擁有更有效的疫苗與藥物后，在面對(duì)新冠病毒的戰(zhàn)役中才能掌握更多的主動(dòng)權(quán)并進(jìn)一步完善防疫策略。

 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

[1] R?ssler A, Riepler L, Bante D, von Laer D, Kimpel J. SARS-CoV-2 Omicron Variant Neutralization in Serum from Vaccinated and Convalescent Persons. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):698-700. doi: 10.1056/NEJMc2119236.

[2] Cao, Y., Wang, J., Jian, F., Xiao, T., Song, W., Yisimayi, A., Huang, W., Li, Q., Wang, P., An, R., Wang, J., Wang, Y., Niu, X., Yang, S., Liang, H., Sun, H., Li, T., Yu, Y., Cui, Q., Liu, S., … Xie, X. S. (2022). Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature, 602(7898), 657–663. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04385-3

[3] Uraki, R. et al. Characterization and antiviral susceptibility of SARS-CoV-2 Omicron/BA.2. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04856-1(2022).

[4] Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y

[5] C. J. Reynoldset al., Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Science10.1126/science.abq1841 (2022).  


制版編輯 | 姜絲鴨


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