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腫瘤和免疫治療領(lǐng)域迎來了一個(gè)全新機(jī)會(huì)？

2023/01/08
導(dǎo)讀

圖源：Flickr
導(dǎo)讀
“巡山報(bào)告”是王立銘教授一個(gè)宏大的科學(xué)寫作計(jì)劃，他計(jì)劃用30年的時(shí)間，持續(xù)觀察和分析全球范圍內(nèi)生命科學(xué)的最新進(jìn)展和重大事件，按年度整理成書。
今年的主題故事有兩個(gè)，一是中國人起源研究，二是AlphaFold2在蛋白質(zhì)結(jié)果預(yù)測上的突破解決了什么，又將給未來帶來什么。在大事記中，24個(gè)新的前沿動(dòng)態(tài)，以及這些進(jìn)展背后的原理解析，從單個(gè)的前沿事例中，普通人也可以了解生命科學(xué)的內(nèi)核，科學(xué)概念、實(shí)驗(yàn)路徑，以及行業(yè)的規(guī)則。
《賽先生》獲授權(quán)，全網(wǎng)首發(fā)王立銘教授2022年度“巡山報(bào)告”《現(xiàn)代中國人從哪里來》。
王立銘 ｜ 撰 文
本期介紹的“細(xì)胞焦亡”，有可能給腫瘤和免疫治療領(lǐng)域帶來一個(gè)全新的機(jī)會(huì)。靶向細(xì)胞焦亡的藥物屬于全新生物學(xué)機(jī)制的“first in category”藥物。如何成功開發(fā)，考驗(yàn)的不光是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量，還有科學(xué)家、藥物開發(fā)者、臨床醫(yī)生之間的密切合作。
眾所周知，細(xì)胞是地球生命的基本組成單元。人類這樣的多細(xì)胞生物，每個(gè)個(gè)體都由數(shù)十萬億個(gè)細(xì)胞按照復(fù)雜的時(shí)空組織邏輯構(gòu)建而來，這些細(xì)胞的使命就是竭盡全力保證我們的出生、成長、和繁殖。為了實(shí)現(xiàn)這些偉大的目標(biāo)，細(xì)胞生命本身是隨時(shí)可以犧牲和替代的；在很多場合，身體細(xì)胞甚至還會(huì)主動(dòng)開啟死亡程序來協(xié)助人體更好地生存和繁殖。
本期報(bào)告要重點(diǎn)介紹的“細(xì)胞焦亡”，也是人體細(xì)胞內(nèi)生的一種死亡程序。這種特殊的細(xì)胞死亡程序在1990年代逐漸為人所知。研究者們發(fā)現(xiàn)，人體免疫細(xì)胞在被志賀桿菌、沙門氏菌等病原菌入侵后，會(huì)引發(fā)細(xì)胞死亡。這種情境下出現(xiàn)的細(xì)胞死亡具有鮮明的形態(tài)特征：進(jìn)入死亡程序的細(xì)胞，細(xì)胞體積快速漲大，細(xì)胞膜上出現(xiàn)穿孔和鼓包，直至細(xì)胞的完整性徹底被破壞，細(xì)胞內(nèi)容物大量泄露，引發(fā)周圍組織的炎癥反應(yīng)。顯然這是一種非?！芭K”和“暴烈”的死亡方式，其英文名稱(pyroptosis)也隱含了這層意思：希臘語詞根pyro-指“火焰”，而-ptosis則指“跌落”。
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細(xì)胞焦亡如何發(fā)生？

細(xì)胞焦亡和人體免疫系統(tǒng)對(duì)病原體的防御有密切關(guān)系。人體免疫系統(tǒng)的很多細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中心粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞等，在正常狀態(tài)下可以直接識(shí)別和殺傷病原微生物。但如果它們自己也被病原微生物感染且無力清除時(shí)，可能會(huì)選擇焦亡這類暴烈的死亡方式。在和病原體同歸于盡的同時(shí)，也向周圍環(huán)境釋放了明確的危險(xiǎn)信號(hào)，進(jìn)一步吸引免疫系統(tǒng)的火力，召集和激活更多的免疫細(xì)胞，幫助機(jī)體更好地清除病原體威脅。
在過去20年時(shí)間內(nèi)，人們也開始逐漸理解細(xì)胞焦亡具體是如何發(fā)生的。這些信息除了讓人們得以理解細(xì)胞焦亡的全貌，也為利用細(xì)胞焦亡過程開發(fā)腫瘤和免疫相關(guān)藥物奠定了基礎(chǔ)。
這里我們簡要的回顧和總結(jié)一下細(xì)胞焦亡研究路程中的關(guān)鍵性節(jié)點(diǎn)。
在2011年，美國基因泰克公司的Vishva Dixit實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，多種革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、嚙齒類檸檬酸桿菌、霍亂弧菌）的感染，會(huì)誘導(dǎo)小鼠的巨噬細(xì)胞釋放大量促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子如白介素1b和白介素18等，也會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的死亡[1]。在2013年和2014年，Dixit實(shí)驗(yàn)室和邵峰實(shí)驗(yàn)室又先后發(fā)現(xiàn)，被革蘭氏陰性菌感染后，革蘭氏陰性菌表面的脂多糖分子（LPS）可以結(jié)合和激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)特殊蛋白酶（caspase-4/11），從而引發(fā)巨噬細(xì)胞的焦亡[2,3]。這是人們第一次開始理解細(xì)胞焦亡的具體機(jī)制。
而細(xì)胞焦亡本身又是如何發(fā)生的呢？
2015年，Dixit實(shí)驗(yàn)室和邵峰實(shí)驗(yàn)室利用截然不同的實(shí)驗(yàn)手段，證明細(xì)胞焦亡是被激活的caspase蛋白酶切割一個(gè)名叫Gasdermin D的蛋白質(zhì)所引發(fā)的[4,5]。具體而言，Gasdermin D是一個(gè)接近500個(gè)氨基酸長度的蛋白質(zhì)，在中間部位有一段序列可以被caspase蛋白酶切割。在未切割狀態(tài)下，Gasdermin D的前半部分和后半部分可以相互結(jié)合，進(jìn)入一種功能深度抑制的結(jié)構(gòu)。一旦被切割開后，Gasdermin D的前半部分蛋白就被釋放出來，直接推動(dòng)焦亡的發(fā)生。需要順便說明的是，在2015年之前，Gasdermin蛋白的功能幾乎是完全的空白，Dixit實(shí)驗(yàn)室是通過小鼠突變體篩選的方法尋找對(duì)LPS不敏感的基因缺陷找到了Gasdermin D，而邵峰實(shí)驗(yàn)室則是通過當(dāng)時(shí)剛剛發(fā)明的CRISPR/cas9篩選的方法在細(xì)胞系中找到了Gasdermin D。
在2016年，被切割的Gasdermin D如何導(dǎo)致焦亡也有了更進(jìn)一步的信息。數(shù)個(gè)研究組（包括邵峰實(shí)驗(yàn)室和Dixit實(shí)驗(yàn)室，還有哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的吳皓實(shí)驗(yàn)室和Judy Lieberman實(shí)驗(yàn)室等）在同一時(shí)間發(fā)現(xiàn)，Gasdermin D在被蛋白酶切割后，其前半段能夠插入細(xì)胞膜，大約27個(gè)Gasdermin D單體能夠組裝形成一個(gè)直徑18納米的巨型孔洞，正是這個(gè)孔洞使得了細(xì)胞外水分涌入細(xì)胞，細(xì)胞膜膨大，細(xì)胞內(nèi)容物泄露，最終導(dǎo)致細(xì)胞的暴裂死亡[6,7]。在2018年，吳皓實(shí)驗(yàn)室還詳細(xì)解析了Gasdermin聚集成環(huán)形成細(xì)胞孔洞的結(jié)構(gòu)信息[8]。
至此，細(xì)胞焦亡發(fā)生的完整脈絡(luò)得到了充分的說明，在此歷程中，邵峰實(shí)驗(yàn)室、Vishva Dixit實(shí)驗(yàn)室、Judy Lieberman實(shí)驗(yàn)室和吳皓實(shí)驗(yàn)室作出了重要的奠基性工作。其中特別是邵峰和Vishva Dixit實(shí)驗(yàn)室找到了焦亡的具體執(zhí)行者，即在被切割后能夠組裝成環(huán)、引起細(xì)胞破孔的Gasdermin蛋白。這些發(fā)現(xiàn)為我們深入理解細(xì)胞焦亡在免疫和腫瘤中的具體生物學(xué)功能，以及響應(yīng)的藥物開發(fā)鋪平了道路。
我們可以粗略的將細(xì)胞焦亡的過程分為三個(gè)步驟：
啟動(dòng)階段：病原體入侵細(xì)胞，暴露出其特征識(shí)別信號(hào)（如革蘭氏陰性菌表面的脂多糖分子）；
準(zhǔn)備階段：細(xì)胞內(nèi)防御機(jī)制識(shí)別出上述信號(hào)，并開始準(zhǔn)備焦亡所需的元件（如脂多糖分子被caspase蛋白酶所識(shí)別，進(jìn)一步切割Gasdermin D蛋白）；
完成階段：細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破裂，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡(如被切割后的Gasdermin D蛋白插入細(xì)胞膜，形成孔洞）。
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細(xì)胞焦亡與天然免疫
值得特別指出的是，在上述“主干”之外，研究者們也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡的每個(gè)步驟也有不同的分支，讓我們對(duì)細(xì)胞焦亡在免疫反應(yīng)中的角色有了更深刻的理解。
例如，除了革蘭氏陰性菌的脂多糖之外，病原體分泌的毒素（例如炭疽毒素和志賀毒素）、細(xì)胞內(nèi)游離的RNA和雙鏈DNA（往往來自病毒感染）、細(xì)菌的特征性結(jié)構(gòu)（例如長長的鞭毛和狀如注射器的3型/5型分泌系統(tǒng)）、病原體代謝產(chǎn)物（例如合成脂多糖過程的中間產(chǎn)物ADP-庚糖）等，都能通過不同的細(xì)胞內(nèi)檢測機(jī)制被識(shí)別，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞焦亡[9-12]。
同時(shí)，在焦亡的準(zhǔn)備階段，除了上文介紹過的caspase-4/11蛋白酶，其他類型的caspase蛋白酶（例如caspase-1/3/8），在特定條件下也能通過切割Gasdermin，引起炎癥反應(yīng)。還有研究提示在某些條件下Gasdermin的切割甚至可以完全擺脫對(duì)caspase的依賴。例如，在腫瘤免疫微環(huán)境中，免疫細(xì)胞可以通過直接釋放顆粒酶進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，切割Gasdermin從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[13]。換句話說，焦亡的第二階段主要服務(wù)于Gasdermin蛋白的切割和激活，具體的操作途徑則是比較靈活的。
還有，在上述這些多樣化的啟動(dòng)和準(zhǔn)備分支之后，細(xì)胞也能引發(fā)不同類型的免疫反應(yīng)。例如細(xì)胞能通過釋放白介素1b和白介素18等方式吸引和激活周圍的免疫細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，以更好地清除病原體入侵。當(dāng)然，這里的重點(diǎn)是我們重點(diǎn)介紹的細(xì)胞焦亡，而細(xì)胞焦亡的最終“出口”都要依靠Gasdermin蛋白的組裝成環(huán)。除了上面描述的Gasdermin D之外，人類基因組中還有四個(gè)Gasdermin家族成員（A/B/C/E）都表現(xiàn)出了類似的引發(fā)焦亡的功能[14]。
根據(jù)如上的分析，我們其實(shí)可以在人體天然免疫這個(gè)更大的框架下理解焦亡。所謂天然免疫，指的是不依賴后天經(jīng)驗(yàn)和訓(xùn)練，直接識(shí)別入侵異源物質(zhì)的某些固有特征，并對(duì)其進(jìn)行清除和殺傷的機(jī)制。在這個(gè)框架下，焦亡可以看成是天然免疫系統(tǒng)的“兜底”措施。
細(xì)胞焦亡和機(jī)體天然免疫系統(tǒng)（https://www.nature.com/articles/s41423-021-00740-6）
當(dāng)人體的天然免疫系統(tǒng)，例如巨噬細(xì)胞，識(shí)別到了人體中正常條件下不會(huì)出現(xiàn)、往往由入侵病原體攜帶的某些特征（諸如革蘭氏陰性菌的脂多糖外殼），就會(huì)啟動(dòng)一系列免疫反應(yīng)對(duì)其進(jìn)行殺傷。如果上述防御機(jī)制沒有起到期望中的效果，巨噬細(xì)胞就可能啟動(dòng)自身的焦亡，用一種更加暴烈的方式殺傷內(nèi)部的病原菌，并將能夠引發(fā)免疫反應(yīng)的信號(hào)更強(qiáng)烈地釋放出去，以激發(fā)更大范圍的免疫反應(yīng)。
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細(xì)胞焦亡與藥物開發(fā)
如上所述，我們可以把細(xì)胞焦亡看成人體應(yīng)對(duì)病原體入侵的免疫防御機(jī)制的一部分。和人體其他類型的免疫機(jī)制類似，焦亡也需要被小心地維持在一個(gè)合理的強(qiáng)度。過強(qiáng)（“不該死的死了”），可能會(huì)產(chǎn)生過度的免疫反應(yīng)，引發(fā)慢性炎癥和自身免疫性疾??；而過弱（“該死的沒死”），則可能促進(jìn)癌細(xì)胞的繁殖復(fù)制，或者影響了腫瘤治療方案的效果。
這當(dāng)然不是焦亡特有的屬性。在過去二三十時(shí)間里，圍繞免疫系統(tǒng)的過度活躍或者抑制，人們闡明了許多疾病的發(fā)病機(jī)理，也開發(fā)出了相應(yīng)的藥物。
針對(duì)免疫系統(tǒng)的過度活躍，一個(gè)經(jīng)典案例是1960-70年代發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子TNF-α。和上面介紹的焦亡過程類似，TNF-α也是機(jī)體抵御病原體入侵的重要防御手段。在諸如細(xì)菌脂多糖等危險(xiǎn)信號(hào)的刺激下，TNF-α主要由巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞大量產(chǎn)生和分泌，吸引和激活各種免疫細(xì)胞，引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，以消滅入侵病原體。但TNF-α的異常增高也能導(dǎo)致一系列慢性炎癥和自身免疫疾病，因此靶向TNF-α也成為治療這些疾病的重要途徑。在醫(yī)療市場上，多個(gè)抑制TNF-α的藥物，諸如阿達(dá)木單抗（Adalimumab）、英夫利昔單抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）等，都是橫跨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等多種炎癥適應(yīng)癥的重磅藥物[15]。
后者的經(jīng)典應(yīng)用則更廣為人知。1990年代，研究者們先后發(fā)現(xiàn)了CTLA4和PD-1兩個(gè)在免疫細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，且都介導(dǎo)了對(duì)免疫機(jī)能的抑制作用。敲除CTLA4或PD-1的小鼠都表現(xiàn)出了全身性的自身免疫癥狀。后續(xù)研究更是進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞可以通過高表達(dá)PD-1的配體PD-L1的方式抑制免疫機(jī)能，逃逸免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，從而促進(jìn)自身的生存和繁殖。這一系列研究最終指向了引發(fā)腫瘤治療領(lǐng)域革命的癌癥免疫療法。靶向PD-1/PD-L1通路的藥物納武單抗（Nivolumab）、帕博麗珠單抗（Pembrolizumab），靶向CTLA通路的伊匹單抗（lpilimumab）等，也成為了適應(yīng)癥覆蓋十幾種不同腫瘤類型的重磅藥物[16]。
延續(xù)類似的邏輯，細(xì)胞焦亡的異常激活或者抑制，或者更廣泛的天然免疫系統(tǒng)的異常激活和抑制，是否有可能和人類疾病有直接關(guān)聯(lián)，從而可以用于指導(dǎo)藥物的開發(fā)呢？
當(dāng)然如此。我們?nèi)匀幌扔懻摷?xì)胞焦亡過程的異常激活。研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，天然免疫和焦亡通路的蛋白，如果出現(xiàn)功能增強(qiáng)的基因變異，確實(shí)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫疾病。例如Pyrin的基因變異會(huì)導(dǎo)致家族性地中海熱，發(fā)病過程中也伴隨著Gasdermin D介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡[17]；ALPK1的基因變異會(huì)導(dǎo)致罕見的ROSAH綜合征[18]，等等。在更為常見的自身免疫病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎中，也觀察到了細(xì)胞焦亡過程的異常激活[19][20][21]。還有，病原微生物入侵人體如果長時(shí)間得不到有效清除，人體的天然免疫反應(yīng)和焦亡過程會(huì)過度激活，引起致命的膿毒血癥[22]。那么，設(shè)計(jì)藥物反其道而行之，抑制焦亡的過度激活，也許就能夠治療這些疾病。
細(xì)胞焦亡的異常抑制也和人類疾病有關(guān)。在不少腫瘤類型中，焦亡通路的基因，特別是Gasdermin家族，處于深度抑制狀態(tài)[23]。這本身很容易理解，因?yàn)檎T導(dǎo)細(xì)胞死亡，包括凋亡和焦亡，本就是人體免疫系統(tǒng)消滅異常細(xì)胞的手段之一。癌細(xì)胞自然需要通過逃逸這些控制手段來保護(hù)自身的生存和繁殖。而相應(yīng)的，2020年來自邵峰實(shí)驗(yàn)室和Judy Lieberman實(shí)驗(yàn)室的兩項(xiàng)研究也分別證明，免疫細(xì)胞也可以通過一個(gè)非常特別的機(jī)制繞過上述逃逸機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞。具體來說，免疫細(xì)胞可以釋放一類叫做顆粒素（Granzyme）的蛋白酶，借由細(xì)胞之間的穿孔素通道進(jìn)入癌細(xì)胞，直接切割并激活Gasdermin蛋白，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的焦亡[24,25]。
按照此邏輯推演，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)被深度抑制的焦亡通路，是一條很有前途的腫瘤藥物開發(fā)路徑。事實(shí)上，2020年人們也發(fā)現(xiàn)，如果將Gasdermin蛋白特異性的導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，確實(shí)觀察到了顯著的腫瘤殺傷效果[26]。特別值得注意的是，腫瘤細(xì)胞焦亡可能不僅僅是殺死了這枚腫瘤細(xì)胞自己。我們在前文反復(fù)提到，細(xì)胞焦亡這種暴烈的細(xì)胞死亡過程，能夠最大限度的刺激機(jī)體免疫反應(yīng)。一枚腫瘤細(xì)胞的焦亡，可能發(fā)揮所謂的“旁觀者效應(yīng)”，吸引和激活更多的免疫細(xì)胞來到腫瘤位置，殺傷周圍更多的腫瘤細(xì)胞。作為旁證，2017年的一項(xiàng)研究也證明，化療藥物的腫瘤殺傷作用，也可能是通過誘導(dǎo)焦亡、激活病灶部位的免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的[27]。
值得一提的是，不同的Gasdermin家族成員體現(xiàn)出了不同的組織特異性，這一點(diǎn)既反映了它們不同的生理功能，也為后續(xù)藥物開發(fā)給出了重要的提示。
例如，Gasdermin D的表達(dá)范圍最為廣泛，因此可以用來治療全身性的炎癥疾病，例如病原菌感染引起的膿毒血癥[28]；Gasdermin B的基因變異和異常表達(dá)和哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎等慢性炎癥的發(fā)病有關(guān)，因此對(duì)它的抑制可能治療這些疾病[29]；而Gasdermin B/E在某些腫瘤類型中高表達(dá)（但功能被深度抑制），因此如果設(shè)計(jì)藥物激活它們則可能成為有效的癌癥藥物。
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細(xì)胞焦亡作為藥物靶點(diǎn)：展望和挑戰(zhàn)
根據(jù)上面的討論，細(xì)胞焦亡作為腫瘤和免疫相關(guān)疾病的全新靶點(diǎn)，在科學(xué)上已經(jīng)有了相當(dāng)充分的證據(jù)。簡單總結(jié)的話，抑制細(xì)胞焦亡通路可能治療和人體免疫活動(dòng)過強(qiáng)有關(guān)的疾病，包括各種慢性炎癥、自身免疫疾病、細(xì)菌感染引發(fā)的膿毒血癥等；而激活細(xì)胞焦亡通路則可能殺傷癌細(xì)胞，治療各種癌癥，或者提升其他癌癥藥物的殺傷效率。
當(dāng)然，這只是一個(gè)較為簡化的總結(jié)。真實(shí)的疾病場景和藥物開發(fā)過程顯然要復(fù)雜得多。就Gasdermin蛋白家族來說，其促進(jìn)焦亡的機(jī)制并非是簡單的酶學(xué)反應(yīng)，而是是被切割后大量單體組裝成環(huán)、形成細(xì)胞膜上的孔洞，因此如何篩選和設(shè)計(jì)藥物阻止Gasdermin的切割和組裝，本身就是很有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。同時(shí)因?yàn)镚asdermin家族有五個(gè)成員都可以引起焦亡，可能我們還需要區(qū)分不同成員在不同免疫疾病中的作用，設(shè)計(jì)有靶點(diǎn)專一性的藥物。
更重要的是，上面我們討論的研究固然主要在免疫細(xì)胞（特別是天然免疫的核心成員巨噬細(xì)胞）中完成，但焦亡通路卻是普遍存在于人體細(xì)胞中的固有機(jī)制。因此如果不加選擇地抑制或者激活焦亡通路，可能會(huì)引發(fā)全身性的毒副作用。因此，在這類藥物用于疾病治療時(shí)，可能也需要審慎地對(duì)適應(yīng)癥和適用人群進(jìn)行選擇。
這些問題是所有真正原創(chuàng)性的新藥上市之前都必須面臨和克服的問題。對(duì)于靶向全新生物學(xué)機(jī)制（而非僅僅是全新生物學(xué)靶點(diǎn)）的“first in category”藥物來說更是如此。
就拿我們剛剛討論過的腫瘤免疫藥物為例，事實(shí)上，即便人們已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室研究中理解了CTLA4和PD-1/PD-L1信號(hào)確實(shí)能夠抑制免疫細(xì)胞的功能，特別是腫瘤細(xì)胞還能夠通過PD-L1信號(hào)逃逸免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，當(dāng)這些藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，仍然還需要一個(gè)漫長的探索過程去挖掘真正的適應(yīng)癥和適用人群。
靶向CTLA4的伊匹單抗因副作用較大，最終僅在黑色素瘤這一個(gè)適應(yīng)癥上獲得批準(zhǔn)。而靶向PD-1的納武單抗和帕博麗珠單抗雖然目前獲批了多個(gè)癌種的適應(yīng)癥，但其臨床探索過程也可謂一波三折。主導(dǎo)納武單抗臨床試驗(yàn)的美國BMS公司在一期臨床試驗(yàn)中納入了多個(gè)實(shí)體瘤類別的受試者，并看到了較為積極的療效[30]，BMS公司一鼓作氣推動(dòng)了更大規(guī)模的多瘤種臨床試驗(yàn)，但卻遭遇了數(shù)個(gè)意料之外的失敗，2016年該藥物在非小細(xì)胞肺癌中的慘烈失敗更是動(dòng)搖了整個(gè)市場對(duì)癌癥免疫藥物的信心[31]。所幸在2015-2017年，約翰霍普金斯大學(xué)的Bert Vogelstein實(shí)驗(yàn)室證明，存在DNA錯(cuò)配修復(fù)障礙、從而帶有高突變載荷的腫瘤細(xì)胞更容易對(duì)PD-1藥物產(chǎn)生響應(yīng)[32,33],才為這類藥物找到了真正準(zhǔn)確的適用人群。
近年來，在天然免疫領(lǐng)域也有一個(gè)類似的明星分子可供參照，就是NLRP3分子。這個(gè)分子廣泛參與了免疫細(xì)胞對(duì)多種病原體特征信號(hào)（如ATP和雙鏈RNA）、以及人體內(nèi)異常生理信號(hào)(如飽和脂肪酸和尿酸鈉結(jié)晶)的識(shí)別，也能通過激活caspase誘導(dǎo)包括焦亡在內(nèi)的炎癥反應(yīng)[34]。根據(jù)我們上面的討論，靶向NLRP3分子也可能成為治療各種慢性炎癥和自身免疫疾病的新方式。近年來也有多家公司致力于開發(fā)靶向NLRP3的藥物，其中不乏資本市場的寵兒，例如在2019年被諾華以15億美金總價(jià)收購的IFM Therapeutics公司，以及2018年上市、市值約15億美元的Ventyx Biosciences公司。但即便如此，靶向NLRP3的藥物目前仍未能明確其適應(yīng)癥和適用人群，估計(jì)還需要多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的摸索才能塵埃落定。
從本質(zhì)上說，這個(gè)探索過程其實(shí)是基礎(chǔ)科學(xué)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的必經(jīng)之路。在實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家們?nèi)粘Ｌ幚淼氖亲兞繂我?、參?shù)可控的“完美”實(shí)驗(yàn)條件，相對(duì)容易獲得干凈和純粹的研究結(jié)論。但一旦進(jìn)入人體真實(shí)應(yīng)用，特別是諸如慢性炎癥和腫瘤這樣動(dòng)態(tài)變化、成因復(fù)雜、千人千面的疾病，需要考慮的干擾因素驟然變多，而藥物本身的影響也更為復(fù)雜廣泛。如何完成這中間的轉(zhuǎn)換，考驗(yàn)的不光是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量，還有科學(xué)家、藥物開發(fā)者、臨床醫(yī)生之間的密切合作。
和此目標(biāo)相一致的，2020年邵峰也主導(dǎo)創(chuàng)立了炎明生物，旨在開發(fā)靶向Gasdermin和ALPK1蛋白的全新藥物。根據(jù)公開信息，炎明生物已經(jīng)開發(fā)了靶向ALPK1蛋白的小分子激活劑，以及靶向Gasdermin的小分子抑制劑。我當(dāng)然也非常期待，邵峰實(shí)驗(yàn)室積累的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，能夠以炎明生物為載體，完成一個(gè)萬眾期待的證明：在中國的土地上，不光能完成高度原創(chuàng)性的生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，還能通過科學(xué)家、藥物開發(fā)者、臨床醫(yī)生的緊密配合，完成原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)到“first in category”藥物開發(fā)的順利轉(zhuǎn)化，惠澤全世界的疾病患者。
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《現(xiàn)代中國人從哪里來》分為兩個(gè)部分，第一部分王立銘教授抽絲剝繭地分析了兩個(gè)重要問題：現(xiàn)代中國人從哪里來、AlphaFold2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測大賽中取得的驚人突破。第二部分，對(duì)20項(xiàng)生命科學(xué)研究進(jìn)行了解析，包括腦機(jī)接口新進(jìn)展、抗衰藥物NMN的人體臨床試驗(yàn)、肥胖癥新藥、針灸抗炎的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)、1型糖尿病的干細(xì)胞療法等等。
王立銘教授用人們?nèi)菀捉邮艿纳鷦?dòng)語言和娓娓道來的講故事的形式，讓讀者能夠跨越知識(shí)壁壘。得以一瞥生命科學(xué)前沿領(lǐng)域的無限風(fēng)光。他不僅把最新出現(xiàn)的重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)或科學(xué)事件掰開揉碎講給讀者聽，更重要的是他用兼具歷史和未來的人文視角審視解讀，能提高大眾用科學(xué)的態(tài)度和眼光來分析各種問題的能力。
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