新冠肺炎疫情（COVID-19）出現(xiàn)以來(lái)，全世界的科研機(jī)構(gòu)都在篩選抗新冠病毒藥物，啟動(dòng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。不過(guò)，現(xiàn)在還沒(méi)有任何藥物經(jīng)嚴(yán)格論證對(duì)新冠肺炎治療效果突出，包括大家寄予厚望的瑞德西韋仍處在臨床試驗(yàn)階段。當(dāng)然，也有一些研究團(tuán)隊(duì)可能對(duì)自己的前期臨床試驗(yàn)結(jié)果過(guò)于樂(lè)觀，“迫不及待”地將其公布于眾。法國(guó)艾克斯-馬賽大學(xué)（Aix Marseille University）迪迪?！だ瓰鯛?/span>（Didier Raoult）團(tuán)隊(duì)在3月16日向國(guó)際抗微生物化學(xué)治療學(xué)會(huì)（International Society of Antimicrobial Chemotherapy，ISAC）官方期刊 International Journal of Antimicrobial Agents（IJAA）投稿一篇題目為Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19：results of an open-label non-randomized clinical trial 的文章。該文章在24小時(shí)后被接收，3月20日在線發(fā)表，堪稱神速！該文章聲稱，經(jīng)單一羥氯喹治療（硫酸羥氯喹，200mg/次，一日3次）6天后，70%的新冠肺炎患者體內(nèi)的病毒載量明顯下降；6例羥氯喹/阿奇霉素聯(lián)合治療的患者核酸檢測(cè)全部轉(zhuǎn)陰 [1]。近乎完美的試驗(yàn)結(jié)果立刻引起了媒體的關(guān)注。美國(guó)總統(tǒng)特朗普也通過(guò)社交平臺(tái)引用該論文力推羥氯喹。但4月3日，ISAC主席安德雷斯·沃斯（Andreas Voss）在其官網(wǎng)發(fā)表聲明稱，ISAC委員會(huì)認(rèn)為（迪迪埃·拉烏爾團(tuán)隊(duì)的）論文沒(méi)有達(dá)到學(xué)會(huì)期待的標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在對(duì)臨床試驗(yàn)參與患者的納入標(biāo)準(zhǔn)以及通過(guò)分組治療確保患者安全方面缺乏明確的解釋 [2]?！氨M管學(xué)會(huì)認(rèn)為通過(guò)快速發(fā)布新數(shù)據(jù)來(lái)幫助科學(xué)界很重要，但這不能以減少科學(xué)的審查和專業(yè)規(guī)范為代價(jià)?！?沃斯表示。該聲明還對(duì)網(wǎng)絡(luò)上關(guān)于對(duì)該論文評(píng)審程序的質(zhì)疑進(jìn)行了回應(yīng)。
其實(shí)，該論文自上線發(fā)表之日起就飽受爭(zhēng)議。該臨床試驗(yàn)的病人納入標(biāo)準(zhǔn)只有兩點(diǎn)：年齡大于12歲；病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性。最終僅有42人參與，36人（治療組20人，對(duì)照組16人）完成6天（截止到文章撰寫）試驗(yàn)。而接受羥氯喹/阿奇霉素聯(lián)合治療的患者僅有6人。這樣看來(lái)，參與試驗(yàn)的患者人數(shù)實(shí)在太少，統(tǒng)計(jì)意義不大。致力于學(xué)術(shù)誠(chéng)信的分子生物學(xué)家伊麗莎白·比克（Elisabeth Bik）也通過(guò)其博客 Science Integrity Digest 列舉了論文存在的問(wèn)題，主要包括[3]：
治療組和對(duì)照組患者在年齡、病情、治療地點(diǎn)等方面差異較大。倫理學(xué)問(wèn)題。該論文方法部分顯示，臨床試驗(yàn)獲得倫理學(xué)認(rèn)證是在3月5日和6日，試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)14天，而論文投稿日期是3月16日。作者雖在討論部分提到論文呈現(xiàn)的是前期結(jié)果，但方法部分并沒(méi)有具體描述。
同行評(píng)閱速度過(guò)快。論文從投稿到接受僅24小時(shí)，并且論文共同作者Jean-Marc Rolain為IJAA雜志主編。（對(duì)此，ISAC在4月3日的聲明中稱，論文審稿由副主編處理，Rolain并未參與審稿，符合學(xué)術(shù)期刊同行評(píng)閱規(guī)范。）
治療組6人“掉隊(duì)”問(wèn)題。治療組起始人數(shù)本來(lái)就不多（26人），竟有約四分之一患者（6人）中途終止羥氯喹治療，沒(méi)有被納入統(tǒng)計(jì)范圍。有評(píng)論在社交平臺(tái)諷刺該論文，“如果把治療期間的死亡病例和治療無(wú)效病例去除的話，我們的試驗(yàn)結(jié)果看起來(lái)驚人（得好）?！?/span>美國(guó)FDA前局長(zhǎng)斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）也在社交媒體表示，如果這兩種藥物組合起作用的話，那么作用機(jī)制可能比較微妙，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)才能證實(shí) [4]。鐘南山院士在接受深圳衛(wèi)視《深視新聞》采訪時(shí)表示，羥氯喹+阿奇霉素從理論上，以及實(shí)踐上（得到驗(yàn)證）都需要更多的時(shí)間?，F(xiàn)在不太適合，還沒(méi)有任何結(jié)果就把它推廣使用。目前，該論文仍處在 pre-proof（未校樣）階段，可從IJAA網(wǎng)站下載，該論文是否會(huì)被撤稿還不清楚。此前有體外實(shí)驗(yàn)表明，氯喹具有明顯的抗 SARS-CoV-2 作用，但由于缺乏確鑿的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，氯喹及其衍生物（包括羥氯喹）對(duì) COVID-19 患者的實(shí)際治療效果一直備受爭(zhēng)議。除迪迪埃·拉烏爾團(tuán)隊(duì)前期臨床結(jié)果外，武漢大學(xué)人民醫(yī)院張旃團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所通過(guò)預(yù)印本平臺(tái) medRxiv 公布的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，羥氯喹可以顯著縮短COVID-19 非重癥患者的臨床康復(fù)時(shí)間并促進(jìn)肺炎的吸收 [5]。兩項(xiàng)研究均存在一個(gè)短板：參與試驗(yàn)的患者人數(shù)明顯不足。為了驗(yàn)證羥氯喹的效果，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的傳染病家大衛(wèi)·博爾韋爾（David Boulware）已經(jīng)注冊(cè)并開展了兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，第一項(xiàng)是面向暴露于新冠病毒的醫(yī)護(hù)人員和容易感染新冠病毒的高危人群招募1500人，以驗(yàn)證羥氯喹能否預(yù)防新冠病毒感染；第二項(xiàng)是在沒(méi)有住院的確診感染者中招募1500人，以驗(yàn)證羥氯喹能否預(yù)防住院并減輕癥狀的嚴(yán)重性。該研究預(yù)計(jì)在5月中旬結(jié)束 [6]。目前，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》允許使用磷酸喹啉治療新冠肺炎。美國(guó)FDA也已經(jīng)通過(guò)緊急授權(quán)（Emergency Use Authorization）的形式允許醫(yī)師在必要的時(shí)刻將硫酸羥氯喹和硫酸氯喹應(yīng)用于臨床。但正如《科學(xué)》雜志4月7日發(fā)表的文章稱，一些美國(guó)FDA前官員對(duì)該項(xiàng)緊急授權(quán)持批評(píng)態(tài)度。美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）前主席、FDA前局長(zhǎng)瑪格麗特·漢貝格（Margaret Hamburg）指出，關(guān)于氯喹和羥氯喹的實(shí)際臨床治療效果本可以在幾周內(nèi)評(píng)估完畢，但啟用緊急授權(quán)使得這項(xiàng)工作更加困難，“藥物的大規(guī)模使用會(huì)干擾研究人員獲得必要數(shù)據(jù)的能力” [4]。[1]Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
[2]https://www.isac.world/
[3]https://scienceintegritydigest.com/2020/03/24/thoughts-on-the-gautret-et-al-paper-about-hydroxychloroquine-and-azithromycin-treatment-of-covid-19-infections/.
[4]https://www.sciencemag.org/news/2020/04/former-fda-leaders-decry-emergency-authorization-malaria-drugs-coronavirus#
[5]Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758.
[6]https://med.umn.edu/news-events/u-m-covid-19-clinical-trial-expands-participant-enrollment-opportunities
