?深度書評 | 揭開基因機器的神秘面紗
撰文 | 汪冰 北京大學精神衛(wèi)生學博士、書評人
當你能夠滑動拇指，看到屏幕上的這些文字，就應該感謝一種納米級的基因機器——核糖體。提到DNA，幾乎人人都有所耳聞，而說到核糖體，很多人都會一臉茫然。按照2009年諾貝爾化學獎得主文奇·拉馬克里希南的話說，“不僅眼睛的多數(shù)部分是由核糖體制造的，而且?guī)缀跛猩拿恳粋€細胞里的每一個分子要么是核糖體制造的，要么是由核糖體生成的酶制造的。”確切地說，這里的“每一個分子”指的是“每一個蛋白質(zhì)分子”，而蛋白質(zhì)分子是有機體細胞結構與功能的最基本和重要的組成部分，比如負責運輸氧氣的血紅蛋白、皮膚中的膠原蛋白、還有抵御病毒時產(chǎn)生的抗體也是一種蛋白質(zhì)。如果不能源源不斷地持續(xù)制造蛋白質(zhì)，人體就無法維持正常生理功能，完成自我修復和更新，生命也會戛然而止，所以人體內(nèi)必須有一個高效運轉的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠。
眾所周知，基因是生命的藍圖，但是光有藍圖沒有原材料和生產(chǎn)機器什么也制造不出來。DNA的結構雖然告訴了我們基因是如何自我復制和傳遞的，但是它沒法告訴我們這些遺傳信息如何變成了蛋白質(zhì)。換句話說，只是知道了基因的結構，依然無法解釋從信息藍圖到鮮活生命的巨大躍遷：從三個堿基一組的遺傳密碼子，如何變成由20多種氨基酸組成的千變?nèi)f化的蛋白質(zhì)呢？很多人都試圖攻克這個難題，直到有科學家發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成發(fā)生在一種特殊的顆粒上，這種顆粒小到可以在一根頭發(fā)絲上的寬度上輕松地排列4000個，這種顆粒后來被命名為“核糖體”。發(fā)現(xiàn)核糖體及其在蛋白質(zhì)合成過程中的作用是現(xiàn)代生物學幾個偉大成就中的一個巔峰，因為它是連接基因及其編碼的蛋白質(zhì)之間的橋梁。正是核糖體作為生產(chǎn)機器，把原材料（氨基酸），按照建筑藍圖（基因）的設計連接在一起，生產(chǎn)出功能各異的產(chǎn)品（蛋白質(zhì)）。
因此，在文奇·拉馬克里希南的新書《基因機器》中，核糖體被形象地稱為 “基因機器”，而他榮獲2009年諾貝爾化學獎正是因為在該領域的研究成果。我們不妨先看看他是如何走上這條諾獎之路的。19歲大學畢業(yè)之前，文奇一直生活在印度，但是遍布機會的美國吸引著他，何況那里還誕生過他崇拜的理性英雄——物理學家理查德·費曼。他想去美國讀書，可是雖然出身于印度中產(chǎn)階級家庭，他的父母也無法負擔他在美國的學費，所以文奇選擇了一個愿意給他獎學金的大學，雖然他連那所學校的名字都沒聽說過。用文奇父親的話說，“去哪兒并不重要，只要你努力，遲早都能混出來”。他開始選擇的是物理系，結果“進行論文研究的時候他都無法提出重要的問題，更不用說如何解決它們了”。就這樣他過了幾年渾渾噩噩的研究生生活，用后來他自己的話說“如果我有這樣的研究生，我早就把他開除了！”
不久，一位叫薇拉·羅森伯里的女人走進了他的生活，不到一年時間，他們就火速結婚了，就這樣23歲的文奇成了薇拉5歲女兒的繼父，而且薇拉還想再要一個孩子。此時的文奇馬上要完成物理學博士學位，但是面對養(yǎng)家糊口的重任，他卻感到茫然，他已經(jīng)知道自己對物理學不感興趣也談不上有天賦，但還不知道接下來該干些什么。這時《科學美國人》雜志成了他的繆斯，文奇從每期對生物學進展的報道中得出一個結論：它們“看上去好像是我這樣的凡人也能做出的成就”。于是他決定從零開始，再讀一個生物學博士。幾年之后，文奇進修生物學的時候，《科學美國人》上另一篇關于核糖體的文章又一次改變了他的人生。
那時核糖體已經(jīng)被研究了幾十年，但是一直沒有人能弄明白它的內(nèi)部細節(jié)和運作過程， “這就好像我們知道一輛汽車有4個輪子、窗戶和一個操縱方向盤的駕駛員，除此之外對于它實際如何運行一無所知?！?因為核糖體不像DNA分子那么簡單，它太大、太復雜了，連搞清它的結構都是一項艱巨而棘手任務，更別提它的運作機制了，很多研究者都望而怯步。在《基因機器》一書中，文奇寫道，“像許多其他領域一樣，科學也有追逐潮流之趨，在不同的時間段，某些領域，通常是那些有快速新發(fā)現(xiàn)的新領域，被認為比其他領域更有趣。一旦進展變得困難的時候，許多科學家就換到另一個新問題。極富創(chuàng)造力的人會開創(chuàng)全新的領域，而其他人只是追著潮流走。如果每個人都這樣做，我們對現(xiàn)象的理解就會很膚淺，但幸運的是還有一些科學家能堅持鉆研一個問題，刨根問底，不管它有多老多困難?！焙翢o疑問，文奇就屬于后者，他決定研究一個當時“已經(jīng)老掉牙不時髦的問題”——核糖體的結構和功能。
除了核糖體有50萬個原子，本身就巨大復雜之外，若想揭開它的神秘面紗，文奇還要面臨兩個艱巨的技術難題。首先，用何種方式來才能“看清”核糖體。早在19世紀，德國物理學家恩斯特·阿貝就計算出只有當兩個物體的距離不小于用于觀察它們的光的波長的一半時我們才能觀察到這兩個物體是分開的，或者“分辨”它們，比如，可見光的波長通常為500納米，因此非常細微的細節(jié)（例如，短于250納米的不同特征）根本看不到。所以，約20～30納米的核糖體雖然從分子量上堪稱巨大，但是對比可見光的觀察極限來說實在是太微小了。幸運的是，除了可見光以外，還有一種“波”可資利用，那就是X射線，因為它恰好比可見光波長小一千倍以上，這個波長用來觀測原子細節(jié)正合適。后來，文奇用來“看清”核糖體結構的“光”，正是由同步加速器產(chǎn)生的X射線，使用同步加速器的一大好處是可以精確地選擇X射線的波長，調(diào)整分辨率。
但是問題又來了，通過X射線法所觀察的并不是某一個核糖體而是核糖體的結晶，確切的說，這種方法是利用X射線照射在晶體上會發(fā)生衍射，再根據(jù)衍射的X射線，通過數(shù)學計算推斷出晶體中的原子排列細節(jié)（又被稱為X射線晶體學）。所以，要想看清核糖體，必須先要有核糖體的結晶。每個人都見過食鹽的結晶，但是蛋白質(zhì)比氯化鈉這樣的無機物小分子要復雜太多。像蛋白質(zhì)這樣的大分子并不完全是剛性的，它們往往很松散，周圍有小小的袢（環(huán)圈）和延展結構。蛋白質(zhì)能夠結晶本身就足以令人驚嘆，并且通常情況下蛋白質(zhì)越大，結晶越難。文奇曾說過一個非常形象的比喻，“把大理石堆在一起很容易，但是把很多蓬松柔軟的泰迪熊堆成一個穩(wěn)定結構就太難了”，而蛋白質(zhì)大分子就像泰迪熊，它們不僅極難形成結晶，而且晶體結構本身也很容易遭到破壞。
因為觀察方法已經(jīng)基本確定，所以，在核糖體結構的國際科研競賽中，制備高質(zhì)量的核糖體晶體就成了重中之重。在這場競賽中，文奇決定獨辟蹊徑。當時已知核糖體有兩個組成部分，50S大亞基和30S小亞基，對于這樣一個復雜的結構，分成兩部分分別進行研究是非常自然的想法。一直領先文奇的那些實力雄厚的研究團隊聚焦于50S大亞基的研究，而文奇的團隊只有幾個人，他選擇了30S小亞基。首先，這避免了與他人直接競爭，而且30S的小亞基只有50S體積的一半，從研究難度來說似乎也是更好的選擇。事實證明，他很明智。文奇不僅率先獲得了核糖體小亞基高分辨率晶體結構，后來還解析了整個核糖體的復合物原子結構，這些研究有助于認識一些重要問題，比如核糖體如何“識別”圖紙的起點和終點，即在哪里開始和停止工作？它如何能“看懂”圖紙的細節(jié)并將一個又一個氨基酸連接在一起？核糖體在制造蛋白質(zhì)的時候如何兼顧效率和正確率，防止犯錯？等等。2009年，文奇因為這些有重大意義的貢獻被授予了諾貝爾化學獎，而他所著的《基因機器》一書就是對這一歷程的全景式記錄。
《基因機器》不僅揭開了核糖體的神秘面紗，它交錯的敘事線就像雙螺旋DNA，在全景展現(xiàn)科研內(nèi)幕的同時，還為我們呈現(xiàn)了一位新移民科學家，一個曾是門外漢的生命科學研究者，一個肩負家庭責任的丈夫和父親，一個對自己經(jīng)常充滿懷疑又對目標堅定不移的理想主義者是如何取得成功的。他的成功有天賦、有運氣、有努力，更有一顆對自身生命和萬物的驚奇之心。面對重重壓力和挑戰(zhàn)，文奇矢志不渝地堅持投身于他最感興趣的謎題，成功并非不重要，但是答案本身更有意義。書中文奇以驚人的坦誠，開誠布公地分享了自己在科研路上的壓力和迷茫，對科學界政治的憤怒和不適，還有對諾貝爾獎的矛盾心理。在他看來諾貝爾獎只有三個人能獲獎太不公平了，不能用體育比賽的方式來看待科學競賽，因為你很難分清究竟誰的貢獻更大，在科學的發(fā)展與進步中，每一個都踩在前人的肩膀上，同時也都依賴旁人的協(xié)助。也許正是出于這個原因，文奇不吝筆墨地寫出了每一個與他一起經(jīng)歷這趟發(fā)現(xiàn)之旅的人，他筆下不是一串長長的感謝名單，而是一個個有血有肉的鮮活人物，在文奇眼中，他們大概算是人類認識和發(fā)現(xiàn)活動中的 “平民英雄”。
當然，文奇對核糖體的研究其意義遠不只是知曉生命的奧秘，滿足科學家的好奇。很多抗生素的作用靶點正是核糖體，比如，四環(huán)素、氯霉素、紅霉素等都可以通過阻礙病原體的蛋白質(zhì)的合成來發(fā)揮作用，蛋白質(zhì)是生命的重要基礎，阻斷了蛋白質(zhì)合成就是阻斷了生命過程。而且，隨著對核糖體結構和運作機制更加詳細的研究，這些成果可以幫助人類設計出抵抗耐藥細菌的新型抗生素，未來可期。
關于核糖體的故事遠未結束，正如結尾文奇寫道的那樣，“關于核糖體的故事有它自身的戲劇性，無論我們是否只是發(fā)現(xiàn)的媒介，讓人感到興奮的是，它發(fā)生時我在場?！弊鳛樽x者，閱讀《基因機器》也給了我們這樣一次“在場”的機會，不僅能見證激動人心的時刻，更能充分體會到科學之謎即科學之美。
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