邁向精確醫(yī)學時代，真實世界證據(jù)不容忽視 | 解讀
電子健康檔案是真實世界證據(jù)重要的組成部分，圖片來自experian.com
導讀：“真實世界證據(jù)”是當前國際上提出的一個新概念，主要指從日常醫(yī)療實踐過程的有關(guān)信息中提取的數(shù)據(jù)。真實世界證據(jù)目前已被美國政府確定為臨床試驗證據(jù)之外的補充證據(jù)，用于藥品和醫(yī)療器械的審批決策。由于真實世界證據(jù)來自多種臨床實踐和個人健康管理方面的數(shù)據(jù)之整合，能夠反映真實的臨床實踐情況，因此它還將有助于精確醫(yī)學的進一步完善。
撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員）
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2016年12月7日，美國國會通過了《21世紀治療法案》（21st Century Cures Act）[1]。該法案的頒布對美國乃至世界的生物醫(yī)藥和健康醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展將產(chǎn)生深遠的影響。該法案的一個主要目標是，加快藥品和醫(yī)療器械的審批。為了實現(xiàn)“提速”目標，該法案專門制定了第3022條款，即在美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）的基本法規(guī)《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》的第5章中增加一條修正條款：“利用真實世界證據(jù)”[1]。
“真實世界證據(jù)”的特點與用途
“真實世界證據(jù)”（Real World Evidence, RWE）目前還沒有公認的定義。在《21世紀治療法案》中，“真實世界證據(jù)”被明確定義為：“從隨機對照試驗（Randomized Clinical Trials, RCT）以外的其它來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”[1]。美國FDA官員隨后在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了一篇題為《真實世界證據(jù)——它是什么以及它能告訴我們什么？》的文章，對真實世界證據(jù)的數(shù)據(jù)來源給出了具體的說明：“它是指來自典型臨床試驗以外的其它類型的醫(yī)療保健信息，包括電子健康檔案、醫(yī)療保險理賠與賬單、藥品與疾病的登記單以及從個人醫(yī)療器械與保健活動中收集來的數(shù)據(jù)”[2]。在英國醫(yī)學科學院與英國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界協(xié)會2016年聯(lián)合發(fā)布的會議報告《真實世界證據(jù)》中，歐洲研究人員也給出了與美國人非常一致的觀點：“真實世界證據(jù)被定為來自于傳統(tǒng)隨機對照試驗以外與臨床相關(guān)的數(shù)據(jù)。這種證據(jù)的來源豐富多樣，如初級和次級保健數(shù)據(jù)、日常管理數(shù)據(jù)、患者登記單和社交媒體”[3]。
從上述文字來看，很容易將真實世界證據(jù)簡單地理解為在沒有隨機化設(shè)計（Randomization）以及實驗干預（Intervention）的條件下獲得的研究證據(jù)。傳統(tǒng)臨床試驗的核心是隨機化對照試驗設(shè)計，即將受試個體進行實驗組和對照組的隨機分配，以避免個體差異對試驗的影響；然后對受試樣本進行特定的實驗干預以獲取臨床試驗證據(jù)。但這種對真實世界證據(jù)的理解是不準確的。FDA專家認為，真實世界證據(jù)與臨床試驗證據(jù)的根本區(qū)別在于獲取數(shù)據(jù)的場景不一樣：前者源于實際醫(yī)療場地或家庭社區(qū)等真實場景，而后者則來自嚴格受控的科研場景[2]。為了避免對這個新概念的誤讀，F(xiàn)DA專家特別強調(diào)，“二者間的區(qū)別不應(yīng)該建立在是否存在有計劃的干預實驗以及是否采用了隨機化試驗設(shè)計這兩種情況之上”[2] 。也就是說，真實世界證據(jù)仍然可以涉及到干預實驗和隨機化試驗設(shè)計。
為了更深刻地認識真實世界證據(jù)與臨床試驗證據(jù)的差別，我們首先討論一下獲取真實世界證據(jù)的主要途徑“真實世界研究”（Real World Study, RWS）。雖然真實世界證據(jù)是一個剛剛提出的新概念，但是真實世界研究很早就已經(jīng)出現(xiàn)并被廣泛用于醫(yī)療領(lǐng)域。一種常見的觀點是，真實世界研究是一種試驗者沒有對試驗對象進行主動干預的觀察型研究（Observational study），“雖然真實世界研究有多種多樣的形式，但真實世界研究必須有一個共同的特點，那就是——非干預性”[4]。按照這種“非干預性”觀點，在真實世界研究中，試驗樣本和實驗條件都不應(yīng)該是人為選擇和設(shè)定的。但是，對此也存在有不同的看法，如FDA專家就認為，這種干預性實驗也可以用于真實世界研究，“在傳統(tǒng)的臨床試驗中，隨機化設(shè)計被作為基本工具，用來平衡不同試驗組之間潛在的風險，以降低試驗偏倚；這種工具在真實世界研究中同樣有用、同樣重要”[2]。FDA專家專門用兩個案例來說明他們的觀點：1954年美國病毒學家索爾克（J. Salk）主持實施的臨床研究“索爾克脊髓灰質(zhì)炎疫苗試驗”（Salk field trial of the polio vaccine），以及2015年由“全國基于患者的臨床試驗研究網(wǎng)絡(luò)”（National Patient-Centered Clinical Research Network）主導的“阿司匹林心血管獲益研究” （Aspirinstudy, ADAPTABLE）, 都屬于采用隨機化設(shè)計進行干預性試驗的真實世界研究[2]。
不可否認，真實世界研究中有一大類型是屬于觀察型研究，例如，新藥上市以后考察其治療效果和安全性的IV期臨床試驗，或者針對人群的前瞻性調(diào)查研究等。觀察型研究通常不對受試人群進行人為的實驗干預，只是對在真實的臨床實踐中獲得的結(jié)果做描述性分析，而不像臨床試驗那樣對試驗結(jié)果進行假設(shè)檢驗。“中國心血管代謝病系列研究”（CCMR）就是這樣一個具有代表性的觀察型研究。CCMR在2010年啟動了中國2型糖尿病患者心血管疾病危險因素（血壓、血脂、血糖；英文簡稱3B）的全國性觀察型研究項目，計劃從華北、華南、華東、華西、華中和東北6個區(qū)的100家醫(yī)院（包括三甲醫(yī)院、二級醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院）中招募大約25000名2型糖尿病患者，旨在提供國內(nèi)2型糖尿病患者的治療現(xiàn)狀、心血管疾病的風險因素、并發(fā)癥的分布等臨床實時實效數(shù)據(jù)。
筆者注意到，盡管3B研究不采用隨機性設(shè)計，但項目設(shè)計者還是考慮了樣本的隨機性問題，要求醫(yī)院在招募時必須連續(xù)篩選到門診就診的患者，直至完成預定篩選的患者數(shù)量。這一策略一定程度地增加了在非隨機條件下采樣的隨機性，減少了偏倚。需要強調(diào)的是，在真實世界研究中，干預性研究和觀察性研究有時可以共存于同一個試驗。例如，在真實世界研究案例“索爾克脊髓灰質(zhì)炎疫苗試驗”中，75萬兒童被隨機地分為疫苗試驗組和安慰劑對照組，此外還另有1百萬接受了疫苗試驗的兒童作為非隨機的“觀察組”。
綜上所述，我們可以這樣理解：真實世界研究不能簡單地視為僅僅只有非干預性研究一種類型，而是涉及到干預性研究和觀察性研究兩種類型；多數(shù)情況下是觀察性研究，但在某些情況下是干預性研究；有時甚至是干預性和觀察性的研究都同時存在于一個試驗中。反之，經(jīng)典臨床試驗只有單一的基于隨機對照設(shè)計的干預性研究（圖1）。
? 真實世界證據(jù)與臨床試驗證據(jù)的比較
研究者通過真實世界研究獲取的數(shù)據(jù)被稱為“真實世界數(shù)據(jù)”（Real World Data, RWD）。顯然，真實世界數(shù)據(jù)不同于臨床試驗數(shù)據(jù)。按照美國FDA的定義，“真實世界數(shù)據(jù)（RWD）是指從傳統(tǒng)臨床試驗以外其它來源獲取的數(shù)據(jù)。這些來源包括，大規(guī)模簡單臨床試驗、實際醫(yī)療中的臨床試驗、前瞻型觀察性研究或注冊型研究、回顧性數(shù)據(jù)庫分析、病例報告、健康管理報告、電子健康檔案......”[5]?？梢钥吹?，這些真實世界數(shù)據(jù)的來源與真實世界證據(jù)的來源是完全一致的。但是，不能把真實世界數(shù)據(jù)直接等同于真實世界證據(jù)。這二者間的關(guān)系FDA也界定地很清楚：“真實世界證據(jù)（RWE）是通過匯集和分析RWD內(nèi)容而得到的”[5]。也就是說，首先是通過真實世界研究以獲得真實世界數(shù)據(jù)，然后再通過對真實世界數(shù)據(jù)的分析來提煉出真實世界證據(jù)（圖1）。
真實世界證據(jù)并非要去取代傳統(tǒng)的臨床試驗證據(jù)在藥物評審中的地位，而是提供一種新的補充證據(jù)。過去，傳統(tǒng)臨床試驗和相關(guān)的試驗證據(jù)被用于新藥的研發(fā)和評審，真實世界研究則用于新藥上市以后的有效性和安全性研究。而在《21世紀治療法案》中，明確規(guī)定了真實世界證據(jù)在藥物評審中的兩個用途：（1）用來支持已獲批的藥物進行擴大其適應(yīng)癥的批準；（2）用來支持或滿足已獲批的臨床試驗的相關(guān)需求[1]。這條規(guī)定意味著美國FDA首次明確認可真實世界證據(jù)在藥物評審中的作用。FDA在審批醫(yī)療器械方面也專門擬定了一個利用真實世界證據(jù)的指南，并明確規(guī)定：“如果從RWD所包含的臨床數(shù)據(jù)中產(chǎn)生的高質(zhì)量RWE，能夠提供或支持對產(chǎn)品全生命周期進行管理所需要的信息分析，F(xiàn)DA將考慮采納RWE來支持醫(yī)療器械的審批決策”[5]。顯然，這些規(guī)定并沒有要把真實世界證據(jù)定為評估藥物和醫(yī)療器械的單一標準的意思，而是視為臨床試驗證據(jù)之外的補充證據(jù)。為了避免誤讀，F(xiàn)DA還特別說明，“該指南不能被解釋為FDA改變了用來審批決策的證據(jù)標準”[5]。
傳統(tǒng)臨床試驗通常是一種在可控環(huán)境下測量藥物有效性和安全性的驗證性研究（Explanatory trials）,而真實世界研究則是一種在日常的臨床實踐場景下評價藥物效益的實用性研究（Pragmatic trials）。前者的主要優(yōu)點是，整個試驗在嚴格控制的條件下進行，從而顯著降低了試驗結(jié)果的偏倚，其試驗結(jié)果在其規(guī)定范圍內(nèi)較為可信（High internal validity）；而缺點則是，試驗樣本量偏小，試驗環(huán)境通常與日常的臨床環(huán)境相差較大，且需要花費大量經(jīng)費專門用于試驗。后者的主要優(yōu)點是，試驗樣本量大，試驗條件和環(huán)境源于日常的臨床實踐，其試驗結(jié)果適用性較廣（High external validity），專門用于試驗的費用不高；而缺點則是，試驗條件不嚴格，試驗設(shè)計比較簡單，試驗結(jié)果容易產(chǎn)生偏倚，可以說，從這兩種類型的研究中獲得的結(jié)果都將在未來的健康醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮重要的、不可相互替代的作用（圖1）。
“真實世界證據(jù)”概念的提出揭示了這樣一個問題：在臨床實踐中產(chǎn)生的大量信息過去常常被人們忽略或輕視。因此，人們今后必須重視從臨床實踐中獲取信息、利用信息。正如FDA所強調(diào)的那樣，“我們鼓勵醫(yī)藥器械的研究者、制造商、醫(yī)生、醫(yī)院和其他利益相關(guān)者要超過目前的常規(guī)做法，從日常的臨床實踐中獲取更多的信息”[5]。
真實世界證據(jù)與精確醫(yī)學
真實世界研究模式在幾十年前就已經(jīng)出現(xiàn)，但為什么今天人們突然開始強調(diào)起真實世界證據(jù)？這是因為今天的世界已經(jīng)進入了一個全新的健康醫(yī)學時代，正在邁向精確醫(yī)學（Precision Medicine）。我們可以從生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)、系統(tǒng)生物學和個體化醫(yī)學等三個方面來看真實世界證據(jù)是如何參與到精確醫(yī)療的發(fā)展進程。
可以看到，真實世界證據(jù)的關(guān)鍵特征是充分利用健康醫(yī)學大數(shù)據(jù)，包括電子健康檔案、醫(yī)療保險信息、藥品與疾病的登記單、個人保健活動信息、前瞻型觀察性研究或注冊型研究、回顧性數(shù)據(jù)庫分析、病例報告、健康管理報告，乃至社交媒體。這種大數(shù)據(jù)的特征是早期的真實世界研究不具有的。美國一家健康政策研究所在其關(guān)于真實世界證據(jù)的報告中用這樣一句話作為開始：“從眾多患者數(shù)據(jù)來源匯聚產(chǎn)生的真實世界證據(jù)將推動一個醫(yī)療保健改革的新時代到來”[6]。
真實世界證據(jù)的這個特征與當前倡導的精確醫(yī)學非常吻合。美國政府不久前啟動的“精確醫(yī)學先導專項” （PrecisionMedicine Initiative, PMI）的主要任務(wù)就是，采集100萬美國志愿者的生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)，包括電子健康檔案、健康保險信息、健康問卷調(diào)查表、可穿戴設(shè)備健康信息采集和生物學數(shù)據(jù)等5大類型[7]。與真實世界證據(jù)的關(guān)注范圍相比，目前的精確醫(yī)學先導專項收集數(shù)據(jù)的范圍更大，還要提取個體的生物學數(shù)據(jù)，包括基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組等各種生物分子組學數(shù)據(jù)，以及腸道菌群等表型數(shù)據(jù)[7]。筆者相信，隨著組學技術(shù)的普及和檢測費用的降低，生物學數(shù)據(jù)很快將成為患者乃至正常人的基本健康信息的一個重要組成部分，自然也將會成為真實世界證據(jù)不可忽略的數(shù)據(jù)來源。
需要注意的是，“真實世界證據(jù)不僅僅是大數(shù)據(jù)，而且是多種數(shù)據(jù)來源的整合”[8]，即真實世界證據(jù)是通過匯集和分析真實世界數(shù)據(jù)而獲得的。真實世界證據(jù)的這種數(shù)據(jù)整合特征也正是精確醫(yī)學所倡導的。精確醫(yī)學的核心任務(wù)就是，“要建立這樣一種醫(yī)學模式：將個體的臨床信息和分子特征用來構(gòu)建一個巨大的‘疾病知識網(wǎng)絡(luò)’，并通過這種知識網(wǎng)絡(luò)來支持精確診斷和個體化治療”[8]。也就是說，精確醫(yī)學建立在對個體的基因組和蛋白質(zhì)組等各種分子數(shù)據(jù)與臨床信息、社會行為和環(huán)境等不同維度的數(shù)據(jù)的整合之上。
真實世界證據(jù)的多種數(shù)據(jù)整合特征正是體現(xiàn)了生命科學領(lǐng)域新興交叉學科“系統(tǒng)生物學”（Systems Biology）的基本理念：生物體是一個復雜系統(tǒng)，并且與環(huán)境有著復雜的相互作用，不能只考慮一個局部，一類分子，甚至不能僅考慮一個層次，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度，才能夠完整地認識和揭示生命的復雜生理和病理活動[9]。真實的臨床實踐是處于難以控制的多因素相互作用的復雜世界，而傳統(tǒng)臨床試驗則是在嚴格受控的單純研究場景下進行。由于臨床試驗的任務(wù)就是要將與試驗無關(guān)的變量進行排除，從而能夠通過預先設(shè)定的一個主要評價指標來驗證藥物的療效，因此這類試驗很少獲得關(guān)于伴隨疾病或伴隨治療的相關(guān)信息。真實世界證據(jù)突破了臨床試驗的簡單化局限，為從復雜系統(tǒng)的角度研究患者和藥物提供了全新的研究手段。還需要強調(diào)一點，由于真實世界證據(jù)的數(shù)據(jù)取自真實的臨床實踐場景，因此這些沒有或者極少人為干擾的數(shù)據(jù)更能夠?qū)崟r地、真實地反映生物個體與現(xiàn)實環(huán)境之間的相互作用。
作為藥物研發(fā)“金標準”的隨機對照試驗，目的之一就是通過一系列入選與排除標準選取高度均一化（Homogeneous）的受試人群。雖然這種人為選擇策略能夠獲得在特定條件下可靠的藥效評價，并為循證醫(yī)學提供堅實的科學證據(jù)，但是這種試驗脫離了真實的臨床治療場景，致使許多藥物上市以后在臨床實踐中并沒有預期的那么好。在真實的臨床實踐場景中，患者群體即使是屬于同一個病種，個體與個體之間實際上有著很大的差異，這使得治療效果往往因人而異。顯然，這種患者群體的高度異質(zhì)性（Heterogeneous）造成了治療的模糊性和隨機性。據(jù)2015年的一個統(tǒng)計，“排在美國藥物銷售收入前十名的藥物的有效率，好的藥是4個人中1個有效，差的則是25個人中1個有效”[10]。正是這種醫(yī)療領(lǐng)域廣泛存在的非精確性，導致了當前以個體化治療和保健為目標的精確醫(yī)學的興起。
真實世界證據(jù)源于豐富多樣的現(xiàn)實臨床實踐，沒有刻意地挑選受試者和進行過多的人為干預。因此，這種類型的數(shù)據(jù)能夠反映具有廣泛異質(zhì)性患者群體的真實治療情況，有助于發(fā)現(xiàn)對藥物響應(yīng)好和安全性高的患者，從而能夠用于指導個體化治療。從這一點就可以明白，為什么要用真實世界證據(jù)來評估藥物的治療有效性和安全性；并且現(xiàn)在把這類證據(jù)定為評審藥物擴大適應(yīng)癥和醫(yī)療器械的補充證據(jù)[1，3]。FDA官員認為，真實世界證據(jù)在一定條件下可以用于推進精確醫(yī)學的進程，“在這種情況下，真實世界證據(jù)將成為加快利用那些用來確認藥效和價值的數(shù)據(jù)的關(guān)鍵因子；因為這類藥品要在藥效還存在很大不確定性的情況下獲得必要的批準”[2]。
從真實世界證據(jù)引出了一個個體化醫(yī)學的重要特征：個體的真實性或者自然狀態(tài)。也就是說，當我們在考慮一個個體時，不僅要考慮如何完整地收集這個特定個體自身的有關(guān)數(shù)據(jù)，而且要讓該個體始終處于非人為干預的真實環(huán)境，從而保證收集到的數(shù)據(jù)能夠反映出個體的真實狀態(tài)。目前流行的精確醫(yī)學對這個特征并沒有涉及或沒有重視。顯然，如果把真實世界證據(jù)的理念引入到精確醫(yī)學的實踐中，精確醫(yī)學的個體化內(nèi)容將更為全面，個體化醫(yī)學的水平將得到明顯的提高。
結(jié)束語
真實世界證據(jù)作為一個剛剛提出的新概念，還存在一些有爭議的內(nèi)容，其相關(guān)的技術(shù)方法也還需要完善，目前也只是作為藥品和醫(yī)療器械的審批決策的補充證據(jù)。但是，真實世界證據(jù)對未來健康醫(yī)療的推動作用不可低估。筆者認為，真實世界證據(jù)不僅會在新藥的研發(fā)模式和審批制度的改變上發(fā)揮出越來越大的作用，而且在精確醫(yī)學的進一步發(fā)展和完善過程中也會發(fā)揮重要的作用。《21世紀治療法案》雖然在第3022條款中專門規(guī)定了真實世界證據(jù)的兩個具體用途，但又特別寫了這樣一段文字：“在本條款中沒有任何內(nèi)容限制該部門負責人將真實世界證據(jù)用于該條款沒有涉及的其它目的”[1]。這句話意味著，真實世界證據(jù)擁有著尚未開發(fā)的巨大潛力，我們需要花大力氣去深入了解并且給予充分的開發(fā)。
參考文獻
[1] U.S. House Energy and CommerceCommittee. Text of House amendment to the senate amendmentto H.R. 34, Educationand research act of 2015. (2016-12-25).http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf
[2] Sherman R. E. et al. Real-worldevidence— what is it and what can it tell us? N Engl J Med, 2016, 375:2293-2297.
[3] Academyof Medical Sciences andAssociation of the British Pharmaceutical Industry.Real world evidence.2016http://www.acmedsci.ac.uk/policy/policy-projects/real-world-data/
[4] 佚名. 真實世界研究的特點. 醫(yī)藥經(jīng)濟報（2016-07-29）
[5] Foodand Drug Administration. Use ofreal-world evidence to support regulatorydecision-making for medical devices:draft guidance for industry and Food and Drug Administration staff. (2016-7-27)http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM513027.pdf.
[6] Networkfor Excellence in HealthInnovation. Real world evidence: a new era for health careinnovation. (2015)http://www.nehi.net/writable/publication_files/file/rwe_issue_brief_final.pdf.
[7] PrecisionMedicine Initiative (PMI)Working Group. ThePrecision medicine initiative cohort program – building aresearch foundationfor 21st century medicine. （2015-09-17）https://www.nih.gov/sites/default/files/research-training/initiatives/pmi/pmi-working-group-report-20150917-2.pdf
[8] National Research Council.Towardprecision medicine: building a knowledge network for biomedical researchand anew taxonomy of disease. (2011) http://www.nap.edu/catalog/13284/
[9] 吳家睿.精確醫(yī)學的主要特征.醫(yī)學與哲學.2016,37(8A):1-7.
[10] Schork N. J. Time forone-persontrials. Nature, 2015, 520:609–611.
注：本文原載于《醫(yī)學與哲學》雜志2017年第5A期，略有修改。原文標題為“醫(yī)學領(lǐng)域的新生事物：真實世界證據(jù)”。
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