人類基因組計劃20年后，我們開始覬覦“上帝”的角色
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20年前，我們對基因的了解還很有限，以至于當(dāng)人類基因組草圖公布的時候，引起了全球的矚目，從電視到報紙，媒體在連篇累牘地報道該事件。20年之后的今天，我們不再滿足于發(fā)現(xiàn)新的基因，而是編輯或改寫基因，了解人的生老病死，改良作物品種，我們甚至還創(chuàng)造出了此前從未出現(xiàn)過的基因。從某種程度上來講，我們在扮演造物主的角色。
本文就帶你回顧當(dāng)年激動人心的人類基因組計劃，它是如何從一個雄心勃勃的開端，走到躊躇不前、困難重重的中間，最后還是取得了一個皆大歡喜的結(jié)果。下一個20年，我們能對基因做些什么，會有哪些驚喜的發(fā)現(xiàn)？
撰文 | 計永勝
責(zé)編 | 葉水送
2021年2月，《科學(xué)》（2月5日）和《自然》（2月11日）雜志出版人類基因組計劃?？约o念人類基因組草圖發(fā)表20周年。
1953年，克里克和沃森發(fā)現(xiàn)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)；1977年，沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert）和弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）發(fā)明了DNA測序的方法。
基因組學(xué)研究里程碑事件，圖片來自lehigh.edu
隨后，包括EBV病毒在內(nèi)的一些簡單生物的DNA序列被測序成功。雖然有一些科學(xué)家建議對人類基因組進行測序，但面對人類基因組30億堿基對的龐大規(guī)模，持續(xù)性的研究經(jīng)費成為擺在研究人員面前的難題。
1986年3月，美國能源部（DOE）在新墨西哥州的圣塔菲（Santa Fe）召開會議，討論人類基因組測序計劃。諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎獲得者羅納托·杜爾貝科 （Renato Dulbecco）在《科學(xué)》雜志發(fā)表文章指出，對人類基因組的測序?qū)⒊蔀槟[瘤研究的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點。
同年6月，加州理工學(xué)院萊諾·伊·胡德（Leroy E. Hood，1987年的拉斯克醫(yī)學(xué)獎獲得者）和勞埃德·史密斯（Lloyd Smith）改進了程序繁瑣的Sanger測序法，發(fā)明了世界上第一臺DNA自動測序儀。
可以說，不管是從現(xiàn)實需要還是技術(shù)支持，對人類基因組進行測序的時機已經(jīng)相對成熟。
1990年4月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和能源部共同發(fā)布人類基因組5年計劃，該計劃包括人類及模式生物基因組的測序和圖譜繪制、數(shù)據(jù)收集和分析支持（算法改進、軟件設(shè)計開發(fā)等）、技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)讓等。
同年8月，NIH開始對四種模式生物進行基因組大規(guī)模測序，包括山羊支原體（Mycoplasma capricolum）、大腸桿菌（Escherichia coli）、秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）和釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）。兩個月后，NIH和能源部“對了對時鐘”，正式宣布10月1日為“人類基因組計劃”官方正式起始時間。
自此，先后由美國、英國、法國、德國、日本和我國科學(xué)家共同參與、被譽為生命科學(xué)“登月計劃”的“人類基因組計劃”正式踏上征程，這一走就是將近13年。
當(dāng)然，這期間也出現(xiàn)一些“插曲”，例如生物學(xué)家、“科學(xué)狂人”克雷格·文特爾（John Craig Venter）因為與“人類基因組計劃”團隊在基因組測序數(shù)據(jù)分享政策方面存在分歧，一氣之下離開了NIH，并于1998年5月成立賽萊拉（Celera）生物技術(shù)公司，宣稱將在3年內(nèi)完成人類基因組測序工作。于是NIH不得不提高效率，加快進度，以免被文特爾搶先。實際上，這種“競爭”也推動了“人類基因組計劃”更加快捷地進行。
最終的結(jié)果還是皆大歡喜的（注：在很多人看來，賽萊拉贏得了這場競賽），國際人類基因組測序聯(lián)盟和賽萊拉生物技術(shù)公司分別于2001年2月15日和2001年2月16日在《自然》和《科學(xué)》雜志發(fā)表人類基因組草圖。
克林頓宣布人類基因草圖完成，圖片來自heterodoxology.com
“人類基因組計劃”最終完成是在2003年4月，宣告“后基因組時代”到來。那么，“人類基因組計劃”對當(dāng)今科學(xué)研究有哪些影響？
美國西北大學(xué)網(wǎng)絡(luò)科學(xué)研究所亞歷山大·蓋茨（Alexander J. Gates）等人在2月11日《自然》雜志撰文指出，“人類基因組計劃”大大提升了我們對基因及其調(diào)控元件的認識，并協(xié)助研究人員確定眾多藥物的靶點[1]。
“人類基因組計劃”最顯著的特點就是數(shù)據(jù)量龐大，項目實施的13年中，得到“注釋”的基因數(shù)量迅猛增加。自2001年開始，每年關(guān)于蛋白編碼基因的學(xué)術(shù)論文數(shù)量在10000到20000篇，只要集中在CD4、TP53、TNF和EGFR等明星基因上。這都得益于“人類基因組計劃”將數(shù)據(jù)獲取方式由“單鉤釣魚”改為“細網(wǎng)撈魚”。
近30年，數(shù)個人類“明星基因”論文發(fā)表趨勢，從圖中可看到HPG計劃成功后，論文發(fā)表數(shù)量猛增
“人類基因組計劃”還進一步確定了基因組中非編碼序列的生物重要性。這些序列的改變不會影響蛋白的序列，但會干擾蛋白表達的網(wǎng)絡(luò)，進而影響生物學(xué)功能。
2000年之后，科學(xué)家對基因非編碼區(qū)域的了解興趣一直未減
在2001年之前，明確某種藥物全部蛋白靶點的概率不到50%?！叭祟惢蚪M計劃”完成后，美國每年通過的藥物幾乎都有清楚的作用靶點說明。
“人類基因組計劃”不僅促進了生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，而且積極深化了多學(xué)科合作的“大科學(xué)”融合。
自本世紀初，信息科學(xué)和計算機科學(xué)的發(fā)展更加迅速，“人類基因組計劃”就是遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和信息科學(xué)深度合作的成功案例，此后各類“組學(xué)”出現(xiàn)，共同構(gòu)建生命科學(xué)的“大數(shù)據(jù)”時代。
與此同時，隨著計算機算法的不斷更新迭代、測序成本的逐漸降低，個人基因組學(xué)正在走進人們的日常生活?；蚪M測序的大眾化更有助于我們了解人類自身遺傳的多樣性，最終服務(wù)醫(yī)學(xué)發(fā)展，保障人類健康。
20年后，當(dāng)我們回顧人類基因組計劃時，人類已不再滿足發(fā)現(xiàn)基因，而是修飾基因、編輯基因，甚至是創(chuàng)造一個此前從未出現(xiàn)過的基因。下一個20年，我們還能對這些人類基本的遺傳單元做些什么呢？至少我們已感受到了當(dāng)下基因治療正如日中天地發(fā)展著，我們正在收獲“人類基因組計劃”當(dāng)年播撒的果實。
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作者簡介
計永勝，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部青年講師，曾擔(dān)任安徽醫(yī)科大學(xué)副教授，威斯康星醫(yī)學(xué)院癌癥中心做博士后。
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參考資料
Alexander J. Gates, Deisy Morselli Gysi,Manolis Kellis & Albert-László Barabási.A wealth of discovery built on the HumanGenome Project — by the numbers. Nature 590, 212-215 (2021). doi:https://doi.org/10.1038/d41586-021-00314-6
制版編輯 | Morgan
