制圖：賽先生 （數(shù)據(jù)來源：Worldometers）
新冠肺炎疫情全球肆虐，但到現(xiàn)在為止，尚無針對(duì)新冠肺炎（COVID-19）的特異性治療劑或疫苗。要開發(fā)特定的抗冠狀病毒治療劑和預(yù)防劑，當(dāng)務(wù)之急是研究清楚病毒的受體識(shí)別機(jī)制，包括如何調(diào)控感染活性、致病性和宿主范圍。上周，明尼蘇達(dá)大學(xué)李放教授的科研團(tuán)隊(duì)，通過研究新冠病毒（SARS-CoV-2）的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，在揭示新冠病毒識(shí)別細(xì)胞受體的機(jī)制方面取得了突破，相關(guān)工作發(fā)表在《自然》雜志上。李放教授的研究團(tuán)隊(duì)率先使用被稱為“高分辨率結(jié)構(gòu)生物學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)”的X光晶體衍射技術(shù)，解析了新冠病毒表面刺突蛋白與人類受體蛋白結(jié)合的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，確定了新冠病毒與人體細(xì)胞的重要結(jié)合位點(diǎn)，為抗體藥物的研制與開發(fā)提供了靶向方向。
李放教授團(tuán)隊(duì)的最新研究發(fā)表于《自然》雜志
該研究表明，與薩斯病毒相比，新冠病毒進(jìn)化出了與人類受體結(jié)合的新方式，導(dǎo)致其具有更高的受體親和力。新冠病毒新的結(jié)合方式是由于關(guān)鍵位點(diǎn)的突變造成的。與新冠病毒相關(guān)的蝙蝠病毒和穿山甲病毒也可以直接結(jié)合人類受體，表明新冠病毒可能起源于蝙蝠。病毒從蝙蝠傳播到人，可能一步到位，也可能通過中間宿主穿山甲。但要有效感染人，蝙蝠和穿山甲攜帶的冠狀病毒還需要經(jīng)歷一系列突變，從而與人類受體更緊密地結(jié)合。這項(xiàng)研究揭示了這些關(guān)鍵突變，正是這些突變使得新冠病毒從動(dòng)物到人的跨物種傳播成為可能。當(dāng)抗體藥物與病毒在這些位點(diǎn)結(jié)合得更緊密時(shí)，即可阻斷病毒與人類受體的結(jié)合，拒病毒于人體細(xì)胞之外，從而達(dá)到抗病毒感染的療效。
新冠病毒和薩斯病毒的受體結(jié)合域與人ACE2的結(jié)合比較。
同時(shí)，這些位點(diǎn)的確定對(duì)疫苗的開發(fā)也很有價(jià)值，因?yàn)榘@些位點(diǎn)的疫苗能夠在人體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生抵抗病毒并長期存在的抗體，從而達(dá)到預(yù)防病毒感染的目的。同日，復(fù)旦大學(xué)陸路、姜世勃，中科院生物物理所朱云、武漢病毒所石正麗研究員在Cell Research 在線發(fā)表題為“Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，與薩斯病毒相比，新冠病毒具有更好的質(zhì)膜融合能力。該研究解決了新冠病毒 S蛋白S2亞基中HR1和HR2域的六螺旋束（6-HB）核心的X射線晶體結(jié)構(gòu)，揭示了HR1域中的幾個(gè)突變氨基酸殘基可能是與HR2域的增強(qiáng)相互作用相關(guān)。
新冠病毒與薩斯病毒在HR1和HR2結(jié)構(gòu)上的不同（關(guān)鍵突變位點(diǎn)在圖中標(biāo)出）
他們同時(shí)測試了之前開發(fā)的全冠狀病毒抑制劑EK1類多肽對(duì)膜融合作用的有效性，發(fā)現(xiàn)EK1C4對(duì)新冠病毒蛋白介導(dǎo)的膜融合抑制效果最好，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中也取得了有效的結(jié)果。
陸路團(tuán)隊(duì)等人報(bào)道的多肽抑制劑（EK1C4目前效果最好）兩項(xiàng)研究通過對(duì)病毒的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，不僅解釋了新冠病毒為何能與人體細(xì)胞表面受體更容易結(jié)合，此外也從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度，揭示了新冠病毒如何從動(dòng)物病毒演化到人體病毒，通過對(duì)它與人體細(xì)胞表面受體結(jié)合特征進(jìn)行了解，從而能夠開發(fā)出更好的抑制劑，從而阻斷病毒進(jìn)入人體細(xì)胞。
參考資料
[1]Shang, J., et al. (2020). "Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2." Nature.
[2]Xia, S., et al. (2020). "Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion." Cell Research.
