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現(xiàn)代中國(guó)人是怎么來(lái)的？

撰文｜王立銘

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大家好，我是王立銘。2021年4月6日，生命科學(xué)·巡山報(bào)告又和你見(jiàn)面了。

新冠疫苗的真實(shí)效用

最近這段時(shí)間，國(guó)內(nèi)的疫苗接種大大提速，大家對(duì)疫苗的關(guān)注度隨之大大提高。我們就先來(lái)談?wù)勔呙绲男侣劇?/span>

在今年2月初的巡山報(bào)告里，我用了很長(zhǎng)的篇幅梳理新冠疫苗的進(jìn)展和未來(lái)展望。但在當(dāng)時(shí)，世界各地的疫苗接種剛剛展開(kāi)，真實(shí)世界中疫苗的效果還不是特別明確。兩個(gè)月過(guò)去了，我們?cè)賮?lái)觀察一下新冠疫苗的真實(shí)作用到底如何。我們討論的對(duì)象主要是在2020年11月份率先公布三期臨床結(jié)果的兩支mRNA疫苗——一支名叫BNT162b2，由德國(guó)BioNTech公司和美國(guó)輝瑞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)；一支名叫mRNA-1273，由美國(guó)莫得納（Moderna）公司開(kāi)發(fā)。

我想你可能會(huì)問(wèn)，既然嚴(yán)格的人體臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了它們的有效性，那只管大規(guī)模應(yīng)用不就得了么？為什么還要關(guān)心它們?cè)谡鎸?shí)世界的效果呢？或者反過(guò)來(lái)說(shuō)，如果你真的擔(dān)心臨床試驗(yàn)結(jié)果和真實(shí)世界的效果不一致，那臨床試驗(yàn)豈不是就沒(méi)有意義了？

問(wèn)題沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。對(duì)于任何一支疫苗、一種藥物來(lái)說(shuō)，在獲得批準(zhǔn)進(jìn)入大規(guī)模應(yīng)用之前，都必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的人體臨床試驗(yàn)。但因?yàn)橘Y源和時(shí)間所限，人體臨床試驗(yàn)的規(guī)模比較有限，試驗(yàn)條件和真實(shí)世界也不完全一致。

拿這兩支RNA疫苗來(lái)說(shuō)，在三期臨床試驗(yàn)中分別檢測(cè)了3-4萬(wàn)人，已經(jīng)是相當(dāng)大的規(guī)模了。但就在2021年一年當(dāng)中，這兩支疫苗大概率要注射到超過(guò)十億人的胳膊上，比臨床試驗(yàn)的規(guī)模放大了上萬(wàn)倍，可能的干擾因素也就被放大了上萬(wàn)倍。

還有，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)往往強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可控，因此，或多或少會(huì)對(duì)受試者的身體條件、日?；顒?dòng)做出一些限制。換句話說(shuō)，模擬的是一種比較理想化的測(cè)試條件。但在真實(shí)世界里，接種疫苗的人什么情況的都有，而且都是要繼續(xù)原來(lái)的正常工作和生活的，在這種條件下，疫苗到底能起多大作用仍然需要打個(gè)問(wèn)號(hào)。

還有就是，在這兩支疫苗的三期臨床試驗(yàn)中，因?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)的原因，我們對(duì)疫苗是否能夠阻止無(wú)癥狀感染者的出現(xiàn)、能不能預(yù)防突變病毒株的感染，以及保護(hù)效果能持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，仍然無(wú)從得知。

所有這些問(wèn)題，就需要我們?cè)谡鎸?shí)世界中繼續(xù)觀察和追蹤。

截止到2021年4月初，這些問(wèn)題有了初步的答案，結(jié)果是很讓人振奮的。我們分別來(lái)看看。

先說(shuō)疫苗的真實(shí)效果如何。

2021年2月24日，首個(gè)大規(guī)模真實(shí)世界研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。以色列科學(xué)家們考察了接近60萬(wàn)名在2021年2月1日之前開(kāi)始接種mRNA疫苗的以色列居民，給他們每個(gè)人都隨機(jī)匹配了一位年齡、性別、居住地點(diǎn)、身體狀況都差不多但卻沒(méi)有接種疫苗的 “對(duì)照組” 成員。然后，追蹤這接近120萬(wàn)人的新冠發(fā)病情況 [1]。

他們發(fā)現(xiàn)，在接種第一針疫苗2周之后，新冠肺炎發(fā)病人數(shù)、住院人數(shù)、重癥患者人數(shù)分別下降了57%、74%和62%，疫苗效果已經(jīng)開(kāi)始顯現(xiàn)。到第二針疫苗接種一周后，新冠肺炎發(fā)病人數(shù)、住院人數(shù)、重癥患者人數(shù)更是比較對(duì)照組下降了94%、87%和92%。這些數(shù)字完美印證了同款疫苗在三期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果 [2]。

2021年3月11日，以色列衛(wèi)生部、輝瑞和BioNTech公司又聯(lián)合發(fā)布了一份新的報(bào)告，進(jìn)一步追蹤了從2021年1月底到3月初接種的更多以色列居民。他們指出，在第二針疫苗接種一周后，新冠肺炎發(fā)病人數(shù)、重癥人數(shù)和死亡人數(shù)下降了97%之多 [3]。這些數(shù)據(jù)和去年底臨床試驗(yàn)的結(jié)果高度吻合，甚至還要更好一點(diǎn)。

另外，以色列的研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于70歲以上的老人、身患肥胖、有2型糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的人群，疫苗的保護(hù)作用仍然非常強(qiáng)勁。

那么，RNA疫苗能否阻止無(wú)癥狀感染者的出現(xiàn)，從而比較徹底地切斷病毒的傳播路線呢？

以色列的研究認(rèn)為，兩針疫苗完整接種以后，能夠阻止超過(guò)90%的無(wú)癥狀感染。但因?yàn)橐陨胁](méi)有對(duì)這上百萬(wàn)人進(jìn)行定期核酸普查，所以這個(gè)數(shù)據(jù)的可靠性并不強(qiáng)。

但2021年4月2日，美國(guó)疾控中心發(fā)表了一項(xiàng)更為嚴(yán)格的疫苗真實(shí)世界研究。在這項(xiàng)研究里，美國(guó)的科學(xué)家對(duì)接近4000名醫(yī)護(hù)工作者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)13周、每周一次的核酸普查。結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，在接種RNA疫苗2周之后，被新冠病毒感染的可能性下降了90% [4]。

這兩個(gè)證據(jù)相結(jié)合，我們可以比較自信的說(shuō)，RNA疫苗不光能預(yù)防新冠肺炎，也能很好地切斷新冠病毒的傳播路線。對(duì)這個(gè)問(wèn)題，我在2月份的《巡山報(bào)告》里給出過(guò)比較悲觀的推測(cè)，現(xiàn)在看來(lái)，至少RNA疫苗的表現(xiàn)大大超出了我的預(yù)期。

還有就是疫苗的保護(hù)作用能持續(xù)多久的問(wèn)題。

在去年底完成的臨床試驗(yàn)中，因?yàn)闀r(shí)間緊迫，研究者們只追蹤了第一針疫苗注射之后大約3個(gè)月左右的時(shí)間，疫苗作用有多持久還是個(gè)未知數(shù)。

而在4月1日這天，輝瑞和BioNTech公司聯(lián)合發(fā)布了對(duì)這批4萬(wàn)多名臨床試驗(yàn)志愿者長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的隨訪，證明疫苗在6個(gè)月內(nèi)還有91.3%的有效性，安全性指標(biāo)也不錯(cuò) [5]。這個(gè)消息很讓人振奮。如果到今年年底疫苗還有效，那我們至少可以判斷，新冠疫苗的注射周期不會(huì)比一年一次的流感疫苗更密集了。這對(duì)全球的公共衛(wèi)生部門(mén)都是一個(gè)好消息。

當(dāng)然，疫苗的保護(hù)作用能持續(xù)多久，除了疫苗本身的特性之外，更重要的是病毒的突變情況。這里，我們也順便討論一下疫苗對(duì)各種病毒突變株的預(yù)防作用。

最早發(fā)現(xiàn)于英國(guó)的突變株B.1.1.7已經(jīng)在以色列廣為傳播，看起來(lái)疫苗對(duì)它有很好的效果。當(dāng)然，關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，我們最關(guān)心的是最早在南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351突變株。這種病毒在刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域出現(xiàn)了幾個(gè)關(guān)鍵突變，顯著改變了自己的 “外觀”，從而使病毒相當(dāng)成功的逃逸了人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別 [6]。

在這方面，RNA疫苗的數(shù)據(jù)還沒(méi)有發(fā)布，但我的預(yù)測(cè)是比較悲觀的。

我們可以找到一些旁證——

比如英國(guó)牛津大學(xué)和阿斯利康公司合作開(kāi)發(fā)的腺病毒載體疫苗，一針下去后，對(duì)新冠肺炎的預(yù)防作用就有接近80% [7]。但在3月16號(hào)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，同一款疫苗對(duì)南非突變株B.1.351的預(yù)防能力驟降到毫無(wú)意義的10% [8]。

還有美國(guó)Novavax公司開(kāi)發(fā)的重組蛋白疫苗，對(duì)南非突變株的保護(hù)作用從原本的90%下降到了50% [9]。

從這一點(diǎn)說(shuō)，依靠疫苗控制新冠病毒傳播的工作，仍然任重道遠(yuǎn)。

說(shuō)到這里，我想你一定也很關(guān)注幾支國(guó)產(chǎn)疫苗的表現(xiàn)。

按權(quán)威媒體的報(bào)道，3月底，國(guó)內(nèi)新冠疫苗接種已經(jīng)超過(guò)了1億支，這個(gè)數(shù)字僅次于美國(guó)，位居世界第二位。當(dāng)然，如果考慮人口接種比例，我們還差的比較遠(yuǎn)，還有很多工作要做。在接下來(lái)的時(shí)間里，為了應(yīng)對(duì)新冠全球流行的 “新常態(tài)”，我們一方面當(dāng)然要繼續(xù)推動(dòng)疫苗接種，同時(shí)也要客觀分析幾款國(guó)產(chǎn)疫苗在真實(shí)世界的保護(hù)作用，為后續(xù)的疫苗推廣和研發(fā)提供借鑒。

當(dāng)然，因?yàn)樾鹿谝咔樵趪?guó)內(nèi)已經(jīng)基本結(jié)束，感染人數(shù)極低，這項(xiàng)研究在國(guó)內(nèi)沒(méi)辦法開(kāi)展。但國(guó)產(chǎn)疫苗在幾個(gè)海外國(guó)家，比如智利、阿聯(lián)酋、巴林等國(guó)有比較廣泛的應(yīng)用。和RNA疫苗在以色列和美國(guó)的例子一樣，我們也期待看到國(guó)產(chǎn)疫苗在這些國(guó)家的真實(shí)表現(xiàn)如何。

哦，這里順便說(shuō)一下，最近也有不少人在關(guān)注世界很多國(guó)家和地區(qū)的疫情發(fā)展情況。我們可以看到，美英以色列等國(guó)的疫情有了明顯好轉(zhuǎn)，但上面說(shuō)到的智利阿聯(lián)酋等國(guó)似乎情況不妙。這個(gè)我倒是覺(jué)得還需要更仔細(xì)的觀察。原因也很簡(jiǎn)單，實(shí)際上上述幾個(gè)國(guó)家的疫情好轉(zhuǎn)本身沒(méi)錯(cuò)，但是不是就完全是疫苗的作用，其實(shí)是要打一個(gè)問(wèn)號(hào)的。畢竟目前還沒(méi)有任何一個(gè)國(guó)家的疫苗覆蓋率已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了群體免疫的最低要求。除了疫苗之外，社交隔離措施、交通封鎖措施、以及氣溫轉(zhuǎn)暖帶來(lái)的呼吸道疾病減輕的季節(jié)性因素，對(duì)新冠疫情的減緩都有貢獻(xiàn)。

與其說(shuō)就用整個(gè)疫情數(shù)字的變化來(lái)判斷疫苗的作用，倒不如還是學(xué)習(xí)上面我們講到的以色列研究的邏輯，認(rèn)真在這些國(guó)家做一個(gè)真實(shí)世界研究，分析一下不同疫苗的保護(hù)作用，更有價(jià)值。有沒(méi)有用、作用多大、對(duì)防控疫情的價(jià)值是什么，這些問(wèn)題都是需要嚴(yán)肅回答的，答案對(duì)我們國(guó)內(nèi)的疫情防控也有重大價(jià)值。

植物基因的 “漂移”

聊完了新冠疫苗的話題，我們聊兩個(gè)稍微輕松一點(diǎn)但同樣意義重大的發(fā)現(xiàn)。有意思的是，兩個(gè)發(fā)現(xiàn)都是在植物中完成的，也都涉及到一些充滿未知甚至是爭(zhēng)議，但又非常刷新眼球的認(rèn)知。

第一項(xiàng)研究涉及到基因的所謂 “橫向轉(zhuǎn)移” 現(xiàn)象。這個(gè)名詞相對(duì)應(yīng)的是基因的“豎向轉(zhuǎn)移”。豎向轉(zhuǎn)移其實(shí)是一種你非常熟悉的現(xiàn)象。父親母親把它們的遺傳物質(zhì)傳給你，再?gòu)哪銈鬟f給你的孩子，子子孫孫無(wú)窮匱也。這種遺傳物質(zhì)伴隨著繁殖過(guò)程、代代相傳的現(xiàn)象，就叫基因的 “豎向轉(zhuǎn)移”?；虻臋M向轉(zhuǎn)移，顧名思義，指的就是基因沿著水平方向從一個(gè)個(gè)體轉(zhuǎn)移到另一個(gè)個(gè)體，甚至從一個(gè)物種轉(zhuǎn)移到另一個(gè)物種的現(xiàn)象。

在比較原始的生物，比如細(xì)菌當(dāng)中，基因的橫向轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常常見(jiàn)的現(xiàn)象，而且方式多種多樣。有時(shí)候，細(xì)菌的遺傳物質(zhì)會(huì)丟失到環(huán)境中，轉(zhuǎn)而被別的細(xì)菌個(gè)體接納；也有時(shí)候，入侵細(xì)菌的病毒——所謂的 “噬菌體” ——能夠在感染不同細(xì)菌的過(guò)程中，順帶把一些遺傳物質(zhì)也帶來(lái)帶去。這種現(xiàn)象在細(xì)菌當(dāng)中非常普遍，細(xì)菌往往就是靠這種方法把能夠抵御抗生素殺傷的基因廣為傳播，從而形成群體抵抗力的。

但到了復(fù)雜的真核生物，特別是多細(xì)胞真核生物之間，基因橫向轉(zhuǎn)移的例子就極其罕見(jiàn)了。這個(gè)倒也不奇怪，我們從邏輯上就很難想象，玉米的基因如何進(jìn)入一只啃食玉米的麻雀的身體細(xì)胞內(nèi)，或者一頭死去的獅子的基因如何進(jìn)入青草的細(xì)胞內(nèi)。類(lèi)似的現(xiàn)象就算發(fā)生，也一定是極其罕見(jiàn)的，否則物種之間的界限就會(huì)變得非常模糊。

但就在2021年3月25日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蔬菜花卉研究所的張友軍實(shí)驗(yàn)室在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一篇非常有意思的研究論文 [10]。他們發(fā)現(xiàn)，一種全球性的農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)——煙粉虱，居然通過(guò)基因橫向轉(zhuǎn)移的方式從植物當(dāng)中獲得了一個(gè)新基因，并且利用這個(gè)新基因繞開(kāi)了植物的防御系統(tǒng)，讓煙粉虱成功寄生在很多植物之上。煙粉虱之所以能在全世界興風(fēng)作浪，對(duì)番茄、黃瓜、豆類(lèi)、棉花等許多植物造成巨大破壞，背后的原因可能也正是如此。

他們的研究發(fā)現(xiàn)說(shuō)起來(lái)很直接。研究者們從煙粉虱的基因組里找到了一個(gè)1386個(gè)堿基長(zhǎng)度的新基因，命名為BtPMaT1，它負(fù)責(zé)編碼一個(gè)叫作酚糖丙二?；D(zhuǎn)移酶的蛋白質(zhì)。這個(gè)名字很拗口，你不需要記住。你只需要知道，很多種植物為了抵御動(dòng)物，特別是昆蟲(chóng)的啃食，都進(jìn)化出了酚糖這一類(lèi)味道很苦，對(duì)昆蟲(chóng)有害的化學(xué)物質(zhì)。通俗點(diǎn)說(shuō)，就是努力讓自己變得不好吃。比如，柳樹(shù)皮里提取出來(lái)的水楊苷就是一種酚糖，它就是大名鼎鼎的阿司匹林的前身。但是，酚糖對(duì)植物自己也有毒性，所以相應(yīng)的，植物就進(jìn)化出了一個(gè)能破壞酚糖的解毒劑給自己用，這就是酚糖丙二酰基轉(zhuǎn)移酶。

換句話說(shuō)，植物生產(chǎn)了一個(gè)毒素釋放出來(lái)，但是自己偷偷帶了個(gè)防毒面具。這樣一來(lái)，毒素就只會(huì)威脅入侵的昆蟲(chóng)，而不會(huì)影響自己了。

但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，煙粉虱基因組里居然也有一個(gè)酚糖丙二?；D(zhuǎn)移酶基因。它在煙粉虱的腸道里含量很多，也確實(shí)能夠破壞酚糖。更重要的是，在除了煙粉虱之外的所有昆蟲(chóng)里，這個(gè)基因都找不到，和它序列最接近的基因都來(lái)自植物體內(nèi)。

煙粉虱自己并不會(huì)生產(chǎn)酚糖，因此并不非得需要一個(gè)破壞酚糖的基因。因此，這些發(fā)現(xiàn)最簡(jiǎn)單的解釋就是，煙粉虱體內(nèi)的這個(gè)破壞酚糖的基因，是在進(jìn)化過(guò)程中從植物那里橫向轉(zhuǎn)移來(lái)的。這個(gè) “漂移” 過(guò)程是如何發(fā)生的，我們不得而知，但結(jié)果很容易想到：一旦擁有了這個(gè)植物的解毒基因，煙粉虱就能繞開(kāi)植物的防御系統(tǒng)，大搖大擺地啃食植物的葉子了。研究者在論文里還直接引用了《韓非子》一書(shū)中著名的 “以子之矛，攻子之盾”的寓言，非常傳神。

這個(gè)研究有什么提示意義呢？研究者們?cè)谡撐睦锎_實(shí)提到了一個(gè)妙用。既然煙粉虱是靠來(lái)自植物的解毒基因解毒的，那反過(guò)來(lái)，解鈴還須系鈴人，如果在植物里，比如番茄里，安裝一個(gè)專(zhuān)門(mén)破壞這個(gè)解毒基因的開(kāi)關(guān)，就能破防煙粉虱的防御技能了。而且更重要的是，既然這個(gè)植物解毒基因在整個(gè)昆蟲(chóng)世界里就只有煙粉虱才有，那針對(duì)它搞破壞，就不會(huì)影響其他昆蟲(chóng)的生存繁殖，對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的破壞會(huì)比較輕微。

當(dāng)然，圍繞這個(gè)研究，我還有兩個(gè)感想想分享一下。

首先，如果我理解得沒(méi)錯(cuò)的話，這是科學(xué)家第一次發(fā)現(xiàn)動(dòng)物和植物之間橫向基因轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象顯然并不頻繁，在植物和昆蟲(chóng)幾億年的共同進(jìn)化歷史上，發(fā)生的次數(shù)不說(shuō)絕無(wú)僅有，應(yīng)該也是鳳毛麟角。所以，我們不需要擔(dān)心每天吃蔬菜就會(huì)吸收什么植物基因進(jìn)入我們的基因組。但既然它確確實(shí)實(shí)存在，我們就非常希望能搞清楚它到底是怎么發(fā)生的。畢竟，兩類(lèi)生物都有完整嚴(yán)密的身體結(jié)構(gòu)，有高效的防御系統(tǒng)，一個(gè)基因片段怎么穿越重重阻礙完成物種之間的跨越，真要細(xì)說(shuō)，可能就是一部史詩(shī)。這里面一定隱藏著不少全新的生物學(xué)。

還有，我想你肯定知道進(jìn)化樹(shù)這個(gè)概念，就算沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)這個(gè)詞兒，也一定在書(shū)本、自然博物館里見(jiàn)到過(guò)畫(huà)得像一棵樹(shù)一樣的進(jìn)化路線圖。幾十億年前的某個(gè)共同祖先不斷傳宗接代、開(kāi)枝散葉，演化出了今天地球生物世界里的動(dòng)物、植物、細(xì)菌、真菌等分支，以及成千上萬(wàn)的不同物種。

但是你大概不知道，這棵進(jìn)化樹(shù)的繪制背后有一個(gè)基本的科學(xué)假設(shè)，就是基因主要是靠豎向轉(zhuǎn)移的方式傳遞的。我們默認(rèn)，基因主要是通過(guò)父?jìng)髯?、子傳孫的方式代代相傳，同時(shí)伴隨著微小但不可避免的基因變異。這樣一來(lái)，只要對(duì)比不同物種的基因序列差異，就能大致判斷它們?cè)诙嗑弥坝幸粋€(gè)共同的祖先，這個(gè)共同祖先的基因序列是什么樣的，從而畫(huà)出一個(gè)有共同樹(shù)根、許多樹(shù)杈、大量小樹(shù)枝的進(jìn)化樹(shù)。

但如果基因序列不光能夠豎向轉(zhuǎn)移，還存在橫向轉(zhuǎn)移事件，甚至在某些場(chǎng)合橫向轉(zhuǎn)移還挺普遍的話，進(jìn)化樹(shù)的繪制就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，甚至還能不能畫(huà)出可靠的進(jìn)化樹(shù)都得打個(gè)問(wèn)號(hào)了。

就拿煙粉虱這個(gè)研究來(lái)說(shuō)吧?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，至少它體內(nèi)的一個(gè)基因，就是這個(gè)酚糖丙二?；D(zhuǎn)移酶基因，和其他昆蟲(chóng)完全不沾邊，反而和植物基因高度相似。你要根據(jù)這個(gè)基因的序列繪制煙粉虱，它就會(huì)出現(xiàn)在進(jìn)化樹(shù)的植物分叉里，而我們顯然知道這是不對(duì)的。那問(wèn)題就來(lái)了，在畫(huà)進(jìn)化樹(shù)、理解生物進(jìn)化歷史的時(shí)候，我們到底需要挑選哪些基因序列來(lái)畫(huà)圖呢？當(dāng)然，我這個(gè)腦洞開(kāi)得有點(diǎn)大，畢竟我們很容易判斷，煙粉虱是一種不折不扣的半翅目昆蟲(chóng)，和蚜蟲(chóng)是親戚，和植物關(guān)系很遙遠(yuǎn)。但根據(jù)咱們這些討論，我想你也一定能理解，搞明白基因橫向轉(zhuǎn)移這個(gè)現(xiàn)象，對(duì)于我們理解生物進(jìn)化歷史有多重要了。

植物生長(zhǎng)中的相分離現(xiàn)象

接下來(lái)咱們要說(shuō)的這項(xiàng)研究也是在植物里開(kāi)展的。這項(xiàng)研究是中科院遺傳發(fā)育所許操研究員和清華大學(xué)李丕龍教授共同完成的，并在2021年2月25日發(fā)表于《自然-化學(xué)生物學(xué)》雜志 [11]。很慚愧，我沒(méi)有第一時(shí)間看到這個(gè)研究，是3月底李丕龍教授來(lái)浙大做學(xué)術(shù)報(bào)告，我才聽(tīng)到了這項(xiàng)研究，趕緊去讀了論文。

先來(lái)簡(jiǎn)單說(shuō)說(shuō)研究的主要發(fā)現(xiàn)。

我們知道，動(dòng)物的發(fā)育依賴于身體內(nèi)部各種干細(xì)胞持續(xù)不斷地分裂，新生的細(xì)胞再進(jìn)一步分化出不同的生物學(xué)功能，共同支撐起成熟的動(dòng)物身體。植物其實(shí)也類(lèi)似，地上枝干和地下根系的形成分別依賴兩群具有持續(xù)分裂能力的干細(xì)胞，我們稱之為 “頂端分生組織” 和 “根尖分生組織”。根的生長(zhǎng)，還稍微單純一點(diǎn)，而對(duì)于頂端分生組織來(lái)說(shuō)，它有一個(gè)特別重要的使命，就是合理分配資源——首先集中精力長(zhǎng)出足夠的莖和葉維持植物生存，還要在合適的時(shí)間切換工作模式，長(zhǎng)出幫助植物繁殖的花朵和果實(shí)。

這兩種工作模式的切換是如何完成的呢？

研究者們首先證明了，過(guò)氧化氫（H2O2）這種化學(xué)物質(zhì)的作用。在快速生長(zhǎng)的番茄枝頭，頂端分生組織的干細(xì)胞快速分裂，會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫這種代謝副產(chǎn)品。一般來(lái)說(shuō)，這種活性氧分子被認(rèn)為是有害的、需要清除的。你說(shuō)不定就見(jiàn)過(guò)不少以清除氧自由基為噱頭的保健品。但這些科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在番茄枝頭聚集的過(guò)氧化氫還起到了很重要的生物學(xué)作用。如果人為清除掉它們，番茄就會(huì)少長(zhǎng)三四片葉子，提前結(jié)束生長(zhǎng)而進(jìn)入開(kāi)花狀態(tài)，這當(dāng)然對(duì)它們的生存和繁殖很不利。換句話說(shuō)，過(guò)氧化氫起到了一個(gè)自我實(shí)現(xiàn)的正反饋?zhàn)饔谩参锷L(zhǎng)越旺盛，過(guò)氧化氫越多；過(guò)氧化氫越多，植物就會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)。直到適合開(kāi)花的條件出現(xiàn)，這個(gè)正反饋循環(huán)被叫停為止。

這個(gè)正反饋到底是如何實(shí)現(xiàn)的呢？換句話說(shuō)，過(guò)氧化氫這個(gè)分子為什么就能起到命令植物別著急開(kāi)花、繼續(xù)長(zhǎng)葉子的作用呢？

這就要說(shuō)到這項(xiàng)研究另一個(gè)非常有趣的地方了——研究者發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化氫分子能夠激活一個(gè)叫作TMF的蛋白質(zhì)，讓它聚集成團(tuán)、結(jié)合在DNA分子上，關(guān)閉一個(gè)負(fù)責(zé)開(kāi)花命令的基因（AN）。要說(shuō)在細(xì)胞內(nèi)部開(kāi)關(guān)一個(gè)基因這事，本身沒(méi)什么稀奇的。有意思的是，這個(gè)開(kāi)關(guān)的過(guò)程很有意思。研究者們發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化氫這種化學(xué)物質(zhì)能夠氧化TMF蛋白上的幾個(gè)氨基酸，改變它的化學(xué)性質(zhì)，讓TMF分子彼此間形成松散的連接。

這種連接的強(qiáng)度沒(méi)有大到能讓TMF分子形成固態(tài)的沉淀，但足以讓它們聚集成團(tuán)，形成類(lèi)似果凍一樣的狀態(tài)。其實(shí)，果凍這個(gè)比喻也不是特別精確，因?yàn)楣麅鲆呀?jīng)是一種類(lèi)似固體的狀態(tài)了。非要類(lèi)比的話，可能有點(diǎn)像在水里面滴上幾滴水銀的感覺(jué)（其實(shí)，這個(gè)比喻也不夠精確，因?yàn)樗退y滴之間是沒(méi)有物質(zhì)交換的，而在液-液相分離的兩個(gè)相里，化學(xué)物質(zhì)可以自由穿梭。但至少，這個(gè)比喻能幫助我們想象相分離的狀態(tài)）。同樣是液體，水銀滴和水之間會(huì)出現(xiàn)明顯的邊界，水銀滴能在水里自由移動(dòng)，小的水銀滴還能匯聚成大滴。這就是所謂 “液-液相分離” 的現(xiàn)象。同樣都是液體，彼此也沒(méi)有物理阻隔，但因?yàn)榉肿咏M織形式的不同，形成了不同的“相”。

在過(guò)氧化氫的作用下，TMF分子就形成了這么一個(gè)獨(dú)立的 “相”，聚集在DNA分子的特定位置附近，起到開(kāi)關(guān)基因的作用。你可以理解成，這個(gè)相的存在在細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)局部位置形成了TMF分子的超高密度，可以保證基因開(kāi)關(guān)的持續(xù)性和穩(wěn)定性。

你看這個(gè)研究，是不是也有點(diǎn) “以子之矛、攻子之盾” 的意思？本來(lái)過(guò)氧化氫是植物細(xì)胞快速分裂的副產(chǎn)品，但植物細(xì)胞偏偏能廢物利用，用它來(lái)維持自己快速分裂的生長(zhǎng)狀態(tài)。而在這個(gè)過(guò)程中，相分離扮演了非常關(guān)鍵的角色。

這里，我想多說(shuō)幾句相分離這個(gè)概念。在過(guò)去10年間，相分離可能是整個(gè)生物學(xué)研究領(lǐng)域最火熱的概念之一。自從2009年被首次發(fā)現(xiàn)至今 [12]，人們已經(jīng)在各種生物、各種細(xì)胞、各種蛋白質(zhì)、各種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了它的存在。這次我們討論的研究也是案例之一。

為什么它特別引人注目呢？因?yàn)橄喾蛛x回應(yīng)了人們長(zhǎng)久以來(lái)的一個(gè)困惑，就是在細(xì)胞內(nèi)部，數(shù)以百億計(jì)的蛋白質(zhì)分子是如何實(shí)現(xiàn)特定的時(shí)空分布的。通俗來(lái)說(shuō)就是，那么多蛋白質(zhì)怎么知道自己該在什么時(shí)間出現(xiàn)在什么位置上。

你大概會(huì)把一枚細(xì)胞的內(nèi)部想象成一個(gè)巨大的海洋，然后蛋白質(zhì)分子就像潛水艇一樣在海洋內(nèi)部穿梭。這種想象在很大程度上可能是對(duì)的，但我們同時(shí)又知道，蛋白質(zhì)分子的分布有很強(qiáng)的特異性。比如，負(fù)責(zé)開(kāi)關(guān)基因的蛋白質(zhì)，一定得出現(xiàn)在細(xì)胞核內(nèi)部，還得正好定位到負(fù)責(zé)開(kāi)關(guān)的DNA片段附近才可以工作。再比如，負(fù)責(zé)傳遞神經(jīng)信號(hào)的蛋白，必須定位在神經(jīng)的突觸附近才能準(zhǔn)確識(shí)別來(lái)自其他神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)。蛋白質(zhì)分子自己又沒(méi)有帶GPS，它怎么判斷自己在哪兒，又該去哪兒呢？

當(dāng)然，生物學(xué)家們知道，細(xì)胞內(nèi)有一些精細(xì)的結(jié)構(gòu)，比如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞核的核膜等，它們是由類(lèi)似細(xì)胞膜的物質(zhì)包裹起來(lái)的，有點(diǎn)像大海里面的島嶼、礁盤(pán)、海溝，能起到輔助定位的作用。但是，這種定位的精度是不夠的，而且變化速度也不夠快。而相分離這種現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為這道難題給出了一個(gè)全新的解題思路——蛋白質(zhì)分子只需要在特定信號(hào)的誘導(dǎo)下形成一個(gè)全新的 “相”，就能夠在細(xì)胞這片大海內(nèi)部快速的定點(diǎn)聚集，發(fā)揮功能；也能夠快速解散，尋找下一個(gè)目標(biāo)。

當(dāng)然，也因?yàn)橄喾蛛x能夠回答如此重要的問(wèn)題，我們也不得不承認(rèn)，這些年來(lái)，它似乎也有被濫用的嫌疑。甚至有這么一種感覺(jué)，只要想回答蛋白質(zhì)分子的時(shí)空分布問(wèn)題，“相分離” 就成了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)答案。在2021年2月22日，《科學(xué)》雜志甚至還發(fā)表了一篇名為《相分離焦慮》的評(píng)論文章，討論這種類(lèi)型的研究到底是不是靠譜，討論科學(xué)家們?cè)谔囟l件下看到的蛋白質(zhì)分子聚集是不是真的代表某種新的 “相” 的出現(xiàn) [13] 。

我想說(shuō)的是，針對(duì)這么一個(gè)新生的研究領(lǐng)域，熱情、濫用、焦慮、質(zhì)疑其實(shí)都是正常的現(xiàn)象?？茖W(xué)史上每一次范式革命其實(shí)也都是這么發(fā)生的，熱熱鬧鬧，吵吵鬧鬧，最后才塵埃落定。這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家當(dāng)然還有很多艱難的功課要做，有很多具體的技術(shù)問(wèn)題要解決，至于我們，保持樂(lè)觀，持續(xù)關(guān)注就好。

這就是這個(gè)月的巡山報(bào)告。下個(gè)月6號(hào)，我繼續(xù)為你巡山。