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“癌王” 治療曙光初現(xiàn) | 巡山報告

2022/07/07
導(dǎo)讀
新型免疫療法治療胰腺癌
    7.7
知識分子The Intellectual

“智識前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘



  編者按



撰文 | 王立銘


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你好，我是王立銘。2022年7月6日，第41期《巡山報告》又和你見面了。

在剛剛過去的這段時間里，有這么兩個問題，我認(rèn)為你值得關(guān)注。

新型免疫療法治療胰腺癌


2022年6月2日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇論文，介紹了使用一種名叫TCR-T的新型免疫療法治療兩位患有晚期胰腺癌、且已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移的患者，其中一位患者的肺部腫瘤在結(jié)束治療后體積顯著縮小，另一位患者則沒有出現(xiàn)積極反應(yīng)并于6個月后死亡 [1]。

如果單從臨床結(jié)果來看，這項研究似乎并不驚人，僅有兩個案例，還只有一個案例體現(xiàn)出了比較積極的療效。但這項研究仍然非常值得介紹，因為它代表了胰腺癌這類死亡率最高、且極端缺乏有效治療手段的癌癥類型，借助TCR-T這種新型的腫瘤免疫療法，終于看到了一線曙光。

伴隨著外科手術(shù)、發(fā)射性治療、化療藥物、靶向藥物、癌癥免疫藥物的持續(xù)進展，人類已經(jīng)在逐步實現(xiàn)對“眾病之王”癌癥的圍剿，已經(jīng)可以徹底治愈一些類型的癌癥，大大延長了不少癌癥患者的生存期。但胰腺癌（其中大多數(shù)屬于胰腺導(dǎo)管癌）卻長期缺乏有效治療手段，患者被確診的時候往往已經(jīng)是晚期，無法進行手術(shù)切除，而且對大多數(shù)化療藥物和癌癥免疫藥物缺乏響應(yīng)。以美國數(shù)據(jù)為例，胰腺癌患者確診后的五年生存率僅有8%左右，遠(yuǎn)低于癌癥患者的總體情況（67%）[2]。顯然，這是一類亟待解決的醫(yī)療難題。

而論文里提到的TCR-T療法又是怎么回事呢？

通俗地說，這是一種經(jīng)過了遺傳改造的T細(xì)胞。我們知道T細(xì)胞是人體免疫細(xì)胞中非常重要的一類，它能夠識別入侵人體的病原微生物，或者出現(xiàn)異常的人體細(xì)胞，并且啟動殺傷程序進行清除。更具體地說，T細(xì)胞的目標(biāo)識別是通過細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體，也就是TCR（T Cell Receptor），來實現(xiàn)的。

T細(xì)胞受體的工作原理有點類似你應(yīng)該非常熟悉的抗體分子（它們是由另一類重要的免疫細(xì)胞——B細(xì)胞產(chǎn)生的），它們都有極高的多樣性，能夠識別和區(qū)分出海量的、存在細(xì)微差別的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。但一個重要的區(qū)別是，抗體分子可以直接結(jié)合并識別病原微生物或者異常人體細(xì)胞所生產(chǎn)的蛋白質(zhì)，但T細(xì)胞受體不能直接結(jié)合這些需要被清除的目標(biāo)。它的目標(biāo)識別需要一個幫手，就是主要組織相容性復(fù)合體（MHC, major histocompatability complex），在人體中又被稱為白細(xì)胞抗原（HLA, human leucocyte antigen）。[3]

這些名詞大概已經(jīng)快把你繞暈了，沒關(guān)系，我們用一個假想的例子來幫助你更好的理解。人體的所有細(xì)胞中都會生產(chǎn)大量的蛋白質(zhì)分子，這些蛋白質(zhì)分子在細(xì)胞內(nèi)會被剪切成小片段，和白細(xì)胞抗原分子結(jié)合之后，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。這個過程有點像細(xì)胞主動地把自己內(nèi)部的蛋白質(zhì)成分信息向外展示，供人體免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞來檢查分析。如果一個細(xì)胞被細(xì)菌病毒感染了，或者這個細(xì)胞當(dāng)中因為基因突變出現(xiàn)了異常的蛋白質(zhì)，這些外來的或者錯誤的蛋白質(zhì)也同樣會被切成片段、展示在細(xì)胞表面。

而T細(xì)胞在做常規(guī)檢查的時候，不同T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體，會依次和人體細(xì)胞表面通過白細(xì)胞抗原分子所展示出的大量蛋白質(zhì)片段一一配對，如果配對出來的全部是人體正常的蛋白質(zhì)就意味著這枚細(xì)胞平安無事，如果配對出來發(fā)現(xiàn)有些不該出現(xiàn)的蛋白質(zhì)片段，那就意味著這枚細(xì)胞可能被外來微生物感染了，或自身出現(xiàn)了變異，那么T細(xì)胞就會相應(yīng)的啟動殺傷程序進行定點清除。請注意，這里面的目標(biāo)識別其實是個雙邊三方握手的游戲：一邊是來自T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體，一邊則是來自人體細(xì)胞表面的、由白細(xì)胞抗原和蛋白質(zhì)片段組成的復(fù)合物。

也就是說，哪怕胰腺癌患者往往已經(jīng)錯過了手術(shù)的最佳窗口，也對化療藥物和免疫藥物不敏感，但如果我們能夠在胰腺癌細(xì)胞當(dāng)中找到某種出現(xiàn)變異的蛋白質(zhì)，然后找到這種蛋白質(zhì)所對應(yīng)的T細(xì)胞受體，也許就能開發(fā)有針對性的療法了。比如一個可能性就是，找到這個特殊的T細(xì)胞受體，把它放到大量T細(xì)胞當(dāng)中輸入患者體內(nèi)，這些經(jīng)過遺傳改造的T細(xì)胞就擁有了專門識別和殺傷胰腺癌細(xì)胞的能力，患者的腫瘤也許就可以得到有效的治療。

這一套邏輯就是本項研究的基礎(chǔ)。2016年，研究者們在研究一位結(jié)直腸癌患者的時候，發(fā)現(xiàn)他體內(nèi)的癌細(xì)胞攜帶一個特征性的基因變異（KRAS G12D）。一個叫KRAS的蛋白分子中，第12位的氨基酸從甘氨酸變成了天冬氨酸，導(dǎo)致KRAS蛋白的活性大大提高，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞出現(xiàn)不受控制的生長、分裂、和轉(zhuǎn)移。更重要的是，研究者們還找到了負(fù)責(zé)展示這一段變異蛋白質(zhì)的白細(xì)胞抗原（HLA-C*08:02），以及相應(yīng)的T細(xì)胞受體 [4]——剛剛提到的目標(biāo)識別過程中雙邊三方的身份都明確了。

而幸運的是，G12D也同樣是胰腺癌細(xì)胞特征性的變異，有接近一半的胰腺癌患者都攜帶這個變異。研究者自然想到，如果依據(jù)上述邏輯對T細(xì)胞進行遺傳改造，是不是也能很好地識別和殺傷胰腺癌細(xì)胞呢？他們在這項新研究中就做了這樣的嘗試，果然取得了很振奮人心的結(jié)果。

研究者們從一位胰腺癌患者體內(nèi)抽取出T細(xì)胞在體外進行培養(yǎng)，利用轉(zhuǎn)基因的方法將他們之前找到的針對G12D的T細(xì)胞受體放入這些T細(xì)胞，再將這些細(xì)胞輸入人體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在單次輸入1個月后，患者轉(zhuǎn)移至肺部的腫瘤就開始縮小，在單次輸入6個月后，腫瘤仍然在持續(xù)縮小，說明這次治療的效果能夠延續(xù)相當(dāng)長的時間。

這當(dāng)然是一個令人振奮的臨床突破。癌癥之王胰腺癌的治療，也許在歷經(jīng)反復(fù)嘗試和失敗之后終于找到了一個可能的突破口。

順便說一句，你可能聽說過另一種性質(zhì)有些類似的免疫療法，CAR-T。去年新聞上很火爆的 “120萬一針治愈癌癥” 說的就是它。2021年有兩款CAR-T被引入中國，用于治療特殊類型的血液腫瘤（復(fù)發(fā)難治大B細(xì)胞淋巴瘤）。國內(nèi)一家企業(yè)自主開發(fā)的一款CAR-T藥物也在2022年初出海，獲得了美國藥監(jiān)局的批準(zhǔn) [5]。相比CAR-T領(lǐng)域過去十年間如火如荼的進展，TCR-T的進展要相對遲緩一些。到2022年1月，全球首款TCR-T藥物才獲得美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療一種罕見的眼部腫瘤，葡萄膜黑色素瘤 [6]。這個領(lǐng)域中的新進展，當(dāng)然非常值得我們期待和關(guān)注。

對比和參照CAR-T療法，TCR-T療法有三個重要的問題需要注意，也能幫助你更好地理解這種新思路。

首先，CAR-T和TCR-T療法都是對癌癥患者的T細(xì)胞進行基因改造，讓它具備專一殺傷癌細(xì)胞的能力。二者的區(qū)別在于，CAR-T引入的目標(biāo)識別模塊有點類似抗體，能夠直接識別目標(biāo)蛋白質(zhì)。但是，這樣就只能用于識別那些表面帶有明確標(biāo)記的癌細(xì)胞，比如上述兩款CAR-T識別的就是B細(xì)胞表面一個叫作CD19的蛋白質(zhì) [7]。TCR-T的目標(biāo)識別模塊，識別的是目標(biāo)蛋白質(zhì)和白細(xì)胞抗原的復(fù)合物。它的設(shè)計麻煩一些，對患者的白細(xì)胞抗原類型也有嚴(yán)格要求。但好處是，細(xì)胞內(nèi)部的異常蛋白也會通過白細(xì)胞抗原在細(xì)胞表面進行展示和識別，比如上面所說的KRAS（G12D）。這讓藥物設(shè)計的想象空間大大擴寬了。

一個TCR-T獨有的問題則是，就如我們剛剛所說的，T細(xì)胞受體的目標(biāo)識別是一個雙邊三方握手的過程，即便同樣攜帶G12D變異，不同人的白細(xì)胞抗原不一樣，會導(dǎo)致能夠和它們配對的T細(xì)胞受體也不一樣。在這項研究里，簡單地說，只有同時攜帶G12D變異，也攜帶白細(xì)胞抗原（HLA-C*08:02）的患者，才適用該療法。而全人群中攜帶這種特殊的白細(xì)胞抗原的比例才不到10%。而如果一名患者體內(nèi)負(fù)責(zé)展示G12D變異的是另外一個白細(xì)胞抗原，我們就得從頭尋找一個新的T細(xì)胞受體，這是個繁瑣耗時的任務(wù)，無法做到開發(fā)一款藥物適用于所有患者。上面提到的今年年初獲批的TCR-T藥物也有類似的要求。

與CAR-T療法一樣，TCR-T療法也有一個與生俱來的副作用——人體免疫系統(tǒng)的過度激活和所謂 “細(xì)胞因子風(fēng)暴”。超常規(guī)的人體免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致多個器官的衰竭，甚至可能直接要了患者的命。所以研究者們預(yù)先使用了包括托珠單抗在內(nèi)的藥物抑制人體免疫反應(yīng)。實際上，另一位治療失敗的胰腺癌患者，在治療時沒有預(yù)先采取類似措施，確實出現(xiàn)了嚴(yán)重的過激免疫反應(yīng)，這可能也是治療失敗的原因之一。這一點也需要在未來的臨床探索中加倍小心。

總結(jié)一句，TCR-T療法已經(jīng)被證明在多種癌癥類型中能夠發(fā)揮作用，甚至包括癌癥之王的胰腺癌。但這種療法也有一些問題需要解決，包括如何避免免疫系統(tǒng)的過度激活，也包括如何讓它的設(shè)計生產(chǎn)流程更簡單、更傻瓜，也適用于更普遍的患者群體。

劇烈運動因何抑制食欲
本期巡山要介紹的第二項研究涉及到運動、飲食和減肥的關(guān)系。有一句話你肯定經(jīng)常聽到，減肥也好，管理三高等慢性疾病也好，關(guān)鍵秘訣就是 “管住嘴，邁開腿”。前者說的是減少能量攝入，做到均衡飲食；后者說的當(dāng)然就是多運動。

但這兩件事都是說說容易、做起來艱難無比。從進化本能角度說，人類祖先在采集狩獵時代過的就是饑寒交迫的日子，只要有吃的就盡量多吃一些填飽肚子，且越是能量含量高的（比如脂肪）就越喜歡吃；只要能躺平就絕不勞動，以此減少能量的無謂消耗。這兩點都是人的生存本能。

工業(yè)革命以來，對很多人來說，食物來源空前豐富，重體力勞動的需要也大大降低，這時候，好吃懶做的生存本能反過來構(gòu)成了嚴(yán)重的生存障礙。尤其對于很多長期代謝病患者來說，他們的身體也已經(jīng)無法承受節(jié)食和運動的挑戰(zhàn)。所以，我們也需要開發(fā)一系列輔助治療手段來 “幫助” 人們實現(xiàn)管住嘴和邁開腿。提醒你運動的智能手表、能粗略計算食物卡路里的手機APP、內(nèi)嵌芯片的跑鞋，做的是這件事；我們在巡山里幾次提到的減肥手術(shù)、GLP-1類型的減肥和降糖藥物，做的也是這件事。

剛剛過去的這個月里，有一項很有趣的研究把管住嘴和邁開腿兩個任務(wù)給結(jié)合起來了。這項研究發(fā)表于2022年6月15日的《自然》雜志，主導(dǎo)研究的是斯坦福大學(xué)和貝勒醫(yī)學(xué)院的兩個研究組 [8]。他們發(fā)現(xiàn)，劇烈運動后產(chǎn)生的一個小分子化學(xué)物質(zhì)，能夠有效地抑制食欲、對抗肥胖。

運動抑制食欲，這件事可能不太符合你的日常認(rèn)知。如果你經(jīng)常慢跑或者游泳，可能會有截然相反的經(jīng)驗——運動完往往胃口大開，吃的更多。這倒也沒錯，運動產(chǎn)生了能量消耗，人體因此有所反應(yīng)促進進食也是正常的。但與此同時，人們也早就發(fā)現(xiàn)，劇烈運動導(dǎo)致的結(jié)果恰好相反，會顯著地抑制食欲，而這可能和一系列激素水平的變化有關(guān)，比如促進食欲的饑餓素（ghrelin）和抑制食欲的瘦素（leptin）等 [9]。

這項新研究試圖更進一步的理解劇烈運動的直接影響。研究者們讓實驗小鼠在跑步機上高速奔跑一直到完全跑不動，然后抽血做質(zhì)譜分析，找到了一個含量很高的小分子化學(xué)物質(zhì)，經(jīng)鑒定，是乳酸和苯丙氨酸結(jié)合而成的N-乳酰苯丙氨酸，簡稱Lac-Phe。劇烈運動后，血液中的Lac-Phe含量提升了超過10倍，在運動結(jié)束后半小時到1小時的時間內(nèi)回到運動前的水平。更有趣的是，劇烈運動后釋放Lac-Phe，看起來還是個跨物種的現(xiàn)象。研究者們發(fā)現(xiàn)在劇烈奔跑后的賽馬體內(nèi)也出現(xiàn)了高水平的Lac-Phe，人在全速短跑后血液里也出現(xiàn)了Lac-Phe。相比之下，人在拉伸練習(xí)和耐力長跑后Lac-Phe的上升就比較微弱。

由此產(chǎn)生一個的問題是，劇烈運動后產(chǎn)生的Lac-Phe，僅僅是運動的副產(chǎn)品，還是具有其他的生物學(xué)功能，比如說，是不是運動的某些好處是通過Lac-Phe這個分子來實現(xiàn)？這個推測從邏輯上說是很有可能的，作為一種小分子化學(xué)物質(zhì)，Lac-Phe能夠進入血液流向全身各個器官，所以如果說劇烈運動有什么全身性系統(tǒng)性的好處，那Lac-Phe倒是可以很方便的實現(xiàn)。

果然，研究者們發(fā)現(xiàn)，給肥胖小鼠注射Lac-Phe，能夠在長達(dá)12小時的時間內(nèi)顯著抑制小鼠的食欲，體重也有明顯下降，體內(nèi)脂肪堆積和血糖調(diào)節(jié)的狀況也有改善。而這些小鼠的日常活動和新陳代謝水平?jīng)]有受到影響。也就是說，劇烈運動分泌的Lac-Phe，能夠抑制食欲，對抗肥胖。邁開腿和管住嘴兩件事，確實能被緊密地聯(lián)系在一起。

而這又是為什么呢？這個問題可以從兩個方面進行探討。

首先，劇烈運動為什么會產(chǎn)生Lac-Phe呢？

圍繞Lac-Phe本身的研究并不多。但2015年一項研究發(fā)現(xiàn)，乳酸分子和氨基酸分子的結(jié)合是一個相當(dāng)普遍的現(xiàn)象，負(fù)責(zé)催化這一化學(xué)反應(yīng)的是一個名叫CNDP2（胞質(zhì)非特異性二肽酶2）的蛋白質(zhì) [10]。在劇烈運動后，肌肉細(xì)胞中會積累大量的乳酸分子，這是葡萄糖在無氧條件下分解功能的副產(chǎn)品，我們運動后往往渾身酸痛也是因為乳酸的出現(xiàn)。這么看的話，在劇烈運動后，大量出現(xiàn)的乳酸在CNDP2的催化下和苯丙氨酸結(jié)合形成Lac-Phe并釋放進入血液，也是順理成章的。

基于這些信息，研究者們進一步驗證了CNDP2在Lac-Phe生產(chǎn)中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，表達(dá)CNDP2蛋白的細(xì)胞能夠在培養(yǎng)皿里大量生產(chǎn)Lac-Phe并釋放到細(xì)胞外，如果破壞掉細(xì)胞內(nèi)的CNDP2，那么Lac-Phe生產(chǎn)也會顯著降低。另外，Lac-Phe的生產(chǎn)也確實收到乳酸水平的強烈刺激。還有，如果在小鼠體內(nèi)敲除CNDP2基因，并不影響小鼠的日常活動和進食。但是如果讓這些小鼠每天接受劇烈運動，那么這些缺乏CDNP2的小鼠就不再會像正常小鼠一樣顯著的食欲降低、體重下降。這些數(shù)據(jù)足以說明，劇烈運動后，產(chǎn)生的大量乳酸，能夠在CDNP2的催化下產(chǎn)生Lac-Phe并進入血液。

另一個方面則是，Lac-Phe為什么就能抑制食欲？這背后的腦科學(xué)機理是什么？

這個問題目前就沒有比較清晰的答案了。剛剛我們提到，劇烈運動能夠影響幾種激素的水平，包括促進食欲的饑餓素和抑制食欲的瘦素，這兩種激素能夠進入大腦直接影響負(fù)責(zé)控制食欲的神經(jīng)細(xì)胞。但在這項研究中，看起來Lac-Phe本身并不影響?zhàn)囸I素和瘦素的釋放。也就是說，它的作用可能是通過一套仍然未知的機制實現(xiàn)的。特別剛剛我們提到，血液里的Lac-Phe會在運動后半小時到1小時之后消退，但Lac-Phe的食欲抑制能力卻能持續(xù)12小時之久。這到底是因為Lac-Phe在大腦中的駐留時間非常持久，還是在它作用的腦區(qū)有什么特殊機制能夠?qū)ac-Phe持續(xù)響應(yīng)，也是一個有趣但令人迷惑的問題。

這個問題的另一個思考角度則是，從進化意義上，為什么劇烈運動會抑制而不是增加食欲？單純從能量調(diào)節(jié)的角度來看，這種現(xiàn)象是沒道理的：剛剛消耗了大量能量，顯然應(yīng)該趕緊補充才對。但既然這種現(xiàn)象普遍成立，其背后的Lac-Phe也同樣普遍存在，就說明它應(yīng)該是有明確的生存價值的。

比如一個可能性是，也許劇烈運動本身除了消耗能量，還往往是危險環(huán)境的標(biāo)志——很多動物可能只有在逃避天敵和競爭配偶的時候才需要如此劇烈的運動。而在這種場合下，在危機尚未解除的時候，就急急忙忙的分心去找吃的顯然不是一個明智的選擇。而如果這個解釋成立的話，我們也許就可以從一個不同的角度去理解Lac-Phe如何影響大腦的活動——它可能影響了大腦中負(fù)責(zé)檢測和處理壓力、而不是負(fù)責(zé)處理饑餓和進食的區(qū)域。

當(dāng)然，我們目前還不知道Lac-Phe是不是可以直接應(yīng)用于人體，幫助人們控制食欲和減肥。但這項研究所展示的思路確實是非常誘人的：通過尋找這些運動所釋放的化學(xué)信號，也許我們可以在躺平的同時享受運動的好處，包括但不限于抑制食欲、延緩衰老、改善心情。這背后的依據(jù)剛剛咱們也討論過了：運動所產(chǎn)生的好處既然是全身性的，那按說它就需要一個擴散到全身去的方式，血液里的化學(xué)物質(zhì)是一個很自然的選擇。在第18期巡山報告中我們就講過一項研究，運動小鼠的血液里含有能夠逆轉(zhuǎn)衰老的因子GPLD1 [11]。當(dāng)然，在這些研究真正進入實用之前，對于咱們普通人來說，最安全、最便宜的方案，還仍舊是邁開自己的雙腿！

好，這就是本期的巡山報告。一個月后，我再次為你巡山。 


 參考文獻(xiàn)：（上下滑動可瀏覽）

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

[2]https://ourworldindata.org/cancer-death-rates-are-falling-five-year-survival-rates-are-rising

[3]https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(01)00185-4

[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1609279

[5]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-treatment-adult-patients

[6]https://www.nature.com/articles/d41573-022-00031-3

[7]https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

[8]https://www.nature.com/articles/s41586-022-04828-5

[9]https://link.springer.com/article/10.1007/s13679-020-00372-3

[10]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1424638112

[11]https://science.sciencemag.org/content/369/6500/167.full


制版編輯 | 姜絲鴨


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