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阿爾茨海默病研究，到了 “范式轉(zhuǎn)移” 的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)

2022/11/08
導(dǎo)讀
11.7
知識(shí)分子
The Intellectual

“智識(shí)前沿學(xué)者”、深圳灣實(shí)驗(yàn)室資深研究員王立銘


 導(dǎo)  讀

今年7月，《科學(xué)》雜志的一篇調(diào)查報(bào)道，揭示阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的一篇引用超過2000次的重要論文涉嫌造假。這一調(diào)查并未否定科學(xué)界對(duì)于阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制的研究積累，但也提示我們：是時(shí)候?qū)Π柎暮Ｄ?strong>病的研究進(jìn)行反思了。

“智識(shí)前沿學(xué)者”、深圳灣實(shí)驗(yàn)室資深研究員王立銘在本期《巡山報(bào)告·生命科學(xué)》中回顧了關(guān)于阿爾茨海默病的重要研究和臨床試驗(yàn)，并指出：阿爾茨海默病研究，已經(jīng)到了范式轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
撰文 | 王立銘


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你好，我是王立銘。2022年11月6日，第45期《巡山報(bào)告》又和你見面了。


本期報(bào)告的主題是，阿爾茨海默病和主導(dǎo)該領(lǐng)域近30年的Aβ模型。


2022年7月21日，《科學(xué)》雜志的一位調(diào)查記者 Charles Pillar，發(fā)表了一篇?jiǎng)χ赴柎暮Ｄ⊙芯款I(lǐng)域的重磅調(diào)查報(bào)告。這篇報(bào)道的主角——美國范德比爾特大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家 Matthew Schrag——通過仔細(xì)的文獻(xiàn)閱讀和圖片分析，發(fā)現(xiàn)有幾十篇阿爾茨海默病研究論文中可能出現(xiàn)了重復(fù)使用圖片、人為操弄數(shù)據(jù)的跡象，其中包括幾篇在領(lǐng)域內(nèi)廣為傳播，甚至直接指導(dǎo)了若干藥物開發(fā)的論文 [1]。


這篇報(bào)道在全球科學(xué)和藥物研發(fā)同行中引發(fā)了極其熱烈的討論。很多人對(duì)此的理解是，看來過去幾十年人類對(duì)阿爾茨海默病的基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)，都被這些造假的研究徹底誤導(dǎo)了。一切都得從頭再來。


是這么回事兒嗎？


一個(gè)簡單的回答也許是：這么理解，是用錯(cuò)誤的方式得到了一個(gè)可能正確的答案。這篇調(diào)查報(bào)告里提到的學(xué)術(shù)不端問題當(dāng)然值得嚴(yán)肅對(duì)待，但遠(yuǎn)不足以動(dòng)搖過去幾十年阿爾茨海默病的研究積累。但同時(shí)，即便不考慮這篇調(diào)查報(bào)告，過去幾十年阿爾茨海默病的研究積累，也真的到了需要嚴(yán)肅反思和檢討的時(shí)候了。


上面這兩句話貌似自相矛盾，但它的背后是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)和歷史性機(jī)遇。


阿爾茨海默病得名于100 多年前的德國醫(yī)生愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）。從1901 年開始，這位醫(yī)生長期追蹤并記錄了一位名叫奧格斯特·蒂特（Auguste Deter）的老年女性病人。在長達(dá)數(shù)年、持續(xù)不斷的訪談中，阿爾茨海默醫(yī)生記錄下了這位女性患者很多奇特的表現(xiàn)：記不住自己的名字，記不住自己到底有沒有結(jié)婚，記不住自己中午吃了什么菜，也根本聽不懂醫(yī)生讓她完成的任務(wù)指令。


1906 年，蒂特去世，阿爾茨海默醫(yī)生獲得授權(quán)解剖了她的大腦。在這位患者的大腦里，阿爾茨海默觀察到了嚴(yán)重的大腦萎縮和神經(jīng)細(xì)胞的大面積死亡。但是請(qǐng)注意，僅僅看到大腦萎縮，還不足以將蒂特的癥狀和正常的衰老過程截然分開，畢竟正常衰老的大腦也會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。但是與此同時(shí)，阿爾茨海默醫(yī)生還發(fā)現(xiàn)，蒂特的大腦區(qū)域里大量分布著兩種很奇怪的、前所未見的東西：一種是一團(tuán)一團(tuán)的、顏色很深的顆粒狀沉淀（類淀粉蛋白斑塊，amyloid plaques），另一種是顏色同樣很深的纖維狀的細(xì)絲（神經(jīng)纖維纏結(jié)，neurofibrillary tangles）。


根據(jù)這些異常現(xiàn)象，阿爾茨海默醫(yī)生判斷，這位女性生前出現(xiàn)的種種癥狀應(yīng)該歸因于一種未知的特殊大腦神經(jīng)細(xì)胞退行性疾病，而不是人腦的正常衰老。由此，阿爾茨海默命名了這種被我們俗稱為 “老年癡呆癥” 的疾病。[2]


目前，全世界有超過5000萬人患有阿爾茨海默病。值得警惕的是，這種疾病的發(fā)病率伴隨著年齡增長直線上升。65歲的老人有5%的概率患病，而80歲老人的患病率就上升到了10%，90歲的老人發(fā)病率已經(jīng)到了驚人的50%。我們知道，伴隨著全球公共衛(wèi)生和醫(yī)療服務(wù)的進(jìn)步，這個(gè)世界正在快速老齡化——也就是說，未來的世界注定要出現(xiàn)，天文數(shù)字般龐大的阿爾茨海默病患者群體。


更要緊的問題在于，這種疾病長期缺乏有效的治療手段。在過去的20多年里，世界主要醫(yī)藥市場上一共只批準(zhǔn)過五種針對(duì)阿爾茨海默病的藥物上市，分別是1996年上市的多奈哌齊（Donepezil），2000年上市的卡巴拉汀（Rivastigmine），2001年上市的加蘭他敏（Galantamine），2003年上市的美金剛胺（Memantine），以及2014年上市的多奈哌齊+美金剛胺復(fù)方藥物（下文我們會(huì)討論幾個(gè)例外情況）。而且所有這些藥物都只能在半年到兩年時(shí)間內(nèi)，短暫地改善患者的狀況，無法逆轉(zhuǎn)、甚至都無法延緩大腦中疾病的進(jìn)展。一旦停藥或者藥物失效，患者的認(rèn)知狀況會(huì)快速衰退。[3]


也就是說，阿爾茨海默病領(lǐng)域存在巨大的未滿足的臨床需求。但是，和很多病因復(fù)雜、病程漫長的慢性疾病（比如糖尿病、抑郁癥、動(dòng)脈粥樣硬化）不同，阿爾茨海默病其實(shí)從被命名的第一天，就給研究者和藥物開發(fā)者們指出了非常清晰的路徑：想要理解甚至戰(zhàn)勝這種疾病，特征性的類淀粉蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)是必然的入手點(diǎn)。它們?cè)诨颊叽竽X中密集存在，但在健康人腦中卻很罕見。


實(shí)際上，在過去二三十年里，圍繞阿爾茨海默病的研究，主要就是在試圖理解這兩種異常物質(zhì)的來歷。拿研究得更為透徹的類淀粉蛋白斑塊來說，它的主要構(gòu)成是一種叫做Aβ的小蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)的前身是一個(gè)名叫APP、由6~700個(gè)氨基酸組成的大號(hào)蛋白質(zhì)，其具體功能至今都不是特別清楚。在神經(jīng)細(xì)胞中，APP能夠被兩把不同的分子 “剪刀”（beta-/gamma-分泌酶，beta-/gamma-secretase）先后從中間剪斷，最終剩下一小段30~50個(gè)氨基酸長度的小蛋白質(zhì)。這就是Aβ了。而蛋白斑塊內(nèi)部最主要的兩種Aβ，長度分別是40和42個(gè)氨基酸，因此也被稱為Aβ40和Aβ42。這些Aβ蛋白質(zhì)大量聚集成團(tuán)，就形成了阿爾茨海默醫(yī)生觀察到的、患者大腦中的蛋白斑塊。


實(shí)際上，人們積累的證據(jù)還不光如此。如果利用基因工程手段在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)過量表達(dá)APP或Aβ，小鼠大腦中確實(shí)會(huì)出現(xiàn)大量蛋白斑塊的堆積。另一個(gè)特別有說服力的證據(jù)來自人類遺傳學(xué)。有差不多5%的阿爾茨海默病患者有明顯的家族遺傳性，而且往往發(fā)病年齡很早。而研究者們發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)這類家族性患者體內(nèi)都攜帶有特征性的基因變異，而且集中在三個(gè)和Aβ形成密切相關(guān)的基因內(nèi)部，分別是APP、PSEN1和PSEN2。APP是Aβ的前身自不必說，PSEN1/2兩個(gè)基因則編碼了gamma-分泌酶的主要元件。[4]


這么看來，Aβ、類淀粉蛋白斑塊和阿爾茨海默病三者的關(guān)系就相當(dāng)明確了。APP蛋白的剪切產(chǎn)生了Aβ，Aβ大量聚集形成蛋白斑塊，而蛋白斑塊殺死了神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致了阿爾茨海默病。這就是著名的 “Aβ假說”。


這個(gè)解釋也立刻提示了治療阿爾茨海默病的思路：設(shè)計(jì)藥物降低Aβ的產(chǎn)生，或者清除已經(jīng)出現(xiàn)的蛋白斑塊。在過去二三十年時(shí)間里，人們也正是這么做的。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，有超過200個(gè)藥物被推向臨床試驗(yàn)，但都在不同階段遭遇了慘痛的失敗。特別是很多藥物被證明確實(shí)能夠有效地清除患者大腦中的蛋白斑塊，但卻無法挽救患者的認(rèn)知功能衰退，有些甚至還加重了患者的癥狀。


特別值得一提的一個(gè)例子是，2021年獲得了美國藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)上市的藥物阿杜卡馬單抗（Aducanumab）。這款藥物直接靶向Aβ蛋白，不管在動(dòng)物模型還是患者腦中，它都可以有效地降低蛋白斑塊的水平。但這款藥物緩解認(rèn)知衰退的能力卻非?？梢?。在兩項(xiàng)獨(dú)立開展的全球多中心三期臨床試驗(yàn)中，它僅在其中一項(xiàng)研究（EMERGE）中顯著降低了認(rèn)知衰退的速度，但在另外一項(xiàng)研究中（ENGAGE）卻沒有觀察到類似現(xiàn)象。[5]


圖1 阿杜卡瑪單抗 | 圖源：medpagetoday


2021年7月，美國藥監(jiān)局基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和巨大的臨床需求，批準(zhǔn)了這款藥物的上市。但是，這個(gè)決定立刻招致了巨大的爭議和批評(píng)。醫(yī)生和醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)拒絕為這款藥物買單，導(dǎo)致它在2021年上市后的銷售額只有慘淡的300萬美元（要知道這款藥物單個(gè)患者的年度費(fèi)用就高達(dá)5.6萬美元），隨后歐洲和日本藥監(jiān)局也否決了它的上市申請(qǐng)。這款耗費(fèi)巨資開發(fā)，寄托了藥物開發(fā)者巨大希望的藥物，事實(shí)上已經(jīng)退出了醫(yī)藥市場。


到了2022年9月，阿杜卡馬單抗的開發(fā)者，美國Biogen公司和日本衛(wèi)材公司又公布了另一款類似藥物L(fēng)ecanemab的三期臨床數(shù)據(jù)，提示其能顯著改善患者認(rèn)知水平的下降 [6]。但這款藥物對(duì)認(rèn)知能力的改善幅度極其有限，是否能夠說明Aβ假說的可靠性，我看也要打一個(gè)大大的問號(hào)。


這些臨床結(jié)果很明顯是和剛剛我們提到的Aβ假說矛盾的。如果Aβ聚集形成蛋白斑塊會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病，那么靶向Aβ清除蛋白斑塊自然就應(yīng)該能治病。


那么，是Aβ假說錯(cuò)了么？


倒也不能這么快下結(jié)論。畢竟Aβ、蛋白斑塊和阿爾茨海默病，這三者的關(guān)系還是非常穩(wěn)固的。它們似乎總是同時(shí)出現(xiàn)。因此，另一個(gè)給Aβ假說打補(bǔ)丁的思路自然而然就出現(xiàn)了：這三者的關(guān)系沒問題，但我們對(duì)因果關(guān)系的解釋錯(cuò)了。真正有毒害作用的是可溶性的Aβ單體或者少數(shù)Aβ分子形成的所謂寡聚體（oligomer）。人腦為了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受毒害，才主動(dòng)地把這些有毒物質(zhì)聚集在一起，形成不溶于水的沉淀。這么看的話，Aβ聚集固然會(huì)產(chǎn)生蛋白斑塊，但后者并非導(dǎo)致疾病的原因，反而是保護(hù)我們免于患病的屏障。如果把它清除了只會(huì)增加疾病危險(xiǎn) [7]。


在這個(gè)思路的指引下，研究者們又開始細(xì)致分析各種Aβ分子的聚集形態(tài)，也確實(shí)證明了Aβ分子能夠幾個(gè)到幾十個(gè)地結(jié)合在一起形成寡聚體。2006年，一篇論文發(fā)表在《自然》雜志上，聲稱在阿爾茨海默病小鼠腦中發(fā)現(xiàn)了一種穩(wěn)定存在的、非常特殊的Aβ十二聚體（因其相對(duì)分子質(zhì)量為56000，被命名為Aβ*56）[8]。來自美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究者們還提純了小鼠腦中的Aβ*56聚集體，注射到健康大鼠的大腦里，證明了它確實(shí)能導(dǎo)致認(rèn)知能力的衰退。


這篇論文正是Science調(diào)查報(bào)告關(guān)注的重要對(duì)象。這篇被引用超過2000次的熱門論文，被人發(fā)現(xiàn)有些實(shí)驗(yàn)圖片存在重復(fù)使用的問題；不光同一篇文章內(nèi)部有重復(fù)，還和同實(shí)驗(yàn)室?guī)啄旰蟀l(fā)表的論文圖片重復(fù)。在科學(xué)世界里，這基本就等同于說明研究者在刻意捏造數(shù)據(jù)，論文的實(shí)驗(yàn)結(jié)果無法被人相信。


這當(dāng)然是非常嚴(yán)重的學(xué)術(shù)不端行為，也需要被嚴(yán)肅懲戒。但如果說這次打假動(dòng)搖了阿爾茨海默病的整個(gè)研究，那就是夸大其詞了。實(shí)際上即便在同行中，Aβ*56也早就是個(gè)非?？梢傻陌l(fā)現(xiàn)。有研究者早在2008年就公開發(fā)論文聲稱無法在大腦中提取出Aβ*56 [9]。隨后，不少同行科學(xué)家都聲稱自己無法重復(fù)類似研究，而且也沒有聽說過誰能夠重復(fù) [10]。換句話說，科學(xué)共同體雖然并沒有明確對(duì)這個(gè)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行證偽和推翻，但同行們?cè)缇陀媚_投票拋棄了這個(gè)發(fā)現(xiàn)。外行往往需要深入到科學(xué)小同行內(nèi)部，才能意識(shí)到這一點(diǎn)。


而更關(guān)鍵的是，在藥物開發(fā)的陣地上，靶向Aβ寡聚體的藥物盡管數(shù)量更少，但也全部失敗了（包括Solanezumab、Crenezumab和Gantenerumab）。和剛剛討論的邏輯一樣，人體臨床試驗(yàn)是對(duì)科學(xué)假說蓋棺定論的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。既然清除Aβ寡聚體無法治療疾病，那就說明它們可能也不是阿爾茨海默病的直接病因。


說到這，你應(yīng)該可以理解我文章開頭那句話的含義了：這篇調(diào)查報(bào)告里提到的問題很嚴(yán)肅，因?yàn)樗沂玖瞬簧僦匾獙W(xué)術(shù)論文的造假行為，但它遠(yuǎn)不足以動(dòng)搖過去幾十年阿爾茨海默病的研究積累，特別是得到生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和人類遺傳學(xué)支持的Aβ假說。但同時(shí)，即便不考慮這篇調(diào)查報(bào)告，基于所有靶向Aβ的試驗(yàn)性藥物全部都遭遇了臨床失敗，過去幾十年，阿爾茨海默病的研究積累也真的到了需要嚴(yán)肅反思和檢討的時(shí)候了。


可阿爾茨海默病仍然是我們必須要理解和解決的難題。接下來怎么辦呢？


平心而論，我倒覺得對(duì)整個(gè)領(lǐng)域來說，這是一次反思和再出發(fā)的好機(jī)會(huì)。科學(xué)哲學(xué)家卡爾-波普爾（Karl Raimund Popper）有一句名言，“不管什么時(shí)候，如果在你看來某種理論是唯一的解釋，那你需要把這當(dāng)成一種警告：你可能既沒有理解這種理論，也沒有理解這種理論試圖解決的問題?！?我覺得，用在這里非常應(yīng)景。


這句話背后的道理很實(shí)在，人都有在重壓之下抓住救命稻草的心理沖動(dòng)。當(dāng)Aβ假說為阿爾茨海默病提供了唯一的系統(tǒng)解釋的時(shí)候，當(dāng)我們面臨理解和解決阿爾茨海默病的巨大壓力的時(shí)候，Aβ假說就成了救命稻草，成了研究者們做基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)時(shí)，不得不依賴的拐杖和救生圈。而這，很可能說明我們已經(jīng)走在自我麻痹和欺騙的道路上了。


現(xiàn)在就是這樣的反思時(shí)刻——特別當(dāng)一篇本領(lǐng)域的重要論文被發(fā)現(xiàn)造假之后。


實(shí)際上，如果靜下心來看，Aβ假說的 “外殼” 上，早已出現(xiàn)了不少裂痕。患者大腦中的蛋白斑塊是由Aβ構(gòu)成的，Aβ是由分泌酶切割A(yù)PP蛋白形成的，這都沒錯(cuò)。但Aβ和神經(jīng)細(xì)胞死亡、患者認(rèn)知功能衰退之間的因果關(guān)系從來都不是特別的嚴(yán)密。剛剛我們說過，在神經(jīng)細(xì)胞中過量表達(dá)Aβ能夠如預(yù)期般產(chǎn)生大量類淀粉蛋白斑塊，但這些斑塊的出現(xiàn)卻不會(huì)殺傷小鼠大腦的細(xì)胞，小鼠的認(rèn)知功能變化也并不明顯。再結(jié)合人體臨床試驗(yàn)中即便清除了蛋白斑塊也不能治病的結(jié)果，我們至少可以說，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理其實(shí)至今仍然是非常模糊的。它和Aβ之間固然經(jīng)常同步出現(xiàn)，但兩者之間到底有沒有因果聯(lián)系，有什么樣的因果聯(lián)系，是個(gè)非?？梢傻膯栴}。


放棄Aβ假說，我們得從頭再來。重新檢查和分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，尋找新的證據(jù)和方向，從絕望中尋找希望，從一片漆黑中尋找任何一點(diǎn)光明的線索。這注定個(gè)非常痛苦的過程。其實(shí)有一個(gè)專門的名詞來形容——范式轉(zhuǎn)移（paradigm shift）。這個(gè)詞是著名的科學(xué)史家托馬斯·庫恩（Thomas Kuhn）發(fā)明的。它的意思通俗來說就是，一個(gè)領(lǐng)域里所有基本的假設(shè)和規(guī)則都必須推倒重來。


在我看來，阿爾茨海默病，也到了一個(gè)范式轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。不管Aβ模型看起來是多么能自圓其說，既然這個(gè)模型根本無法解釋疾病也無法指導(dǎo)藥物開發(fā)，我們只好閉著眼睛把它徹底砸碎，重新搞一套新的模型出來。


那在這個(gè)過程里，也就一定會(huì)出現(xiàn)所有范式轉(zhuǎn)移過程里都會(huì)出現(xiàn)的現(xiàn)象：我們會(huì)看到短時(shí)間內(nèi)，有大量五花八門的假說和模型涌現(xiàn)出來，各自聲稱能夠替代原有模型，并且做得更好。這種現(xiàn)象，好聽點(diǎn)說，是百花齊放，難聽點(diǎn)說，是群魔亂舞。


這里我來舉幾個(gè)比較有代表性的例子吧。


有一些是 “革命性” 相對(duì)比較弱的。更多的是給Aβ假說打補(bǔ)丁，希望它還能繼續(xù)正常工作。


比如說，仍然有不少科學(xué)家認(rèn)為蛋白斑塊的毒害作用是真實(shí)的，而各種藥物紛紛失敗，可能是因?yàn)榘柎暮Ｄ“l(fā)病過程很漫長，等患者正式被確診，毒害作用已經(jīng)持續(xù)太久，難以挽救 [11]。還有科學(xué)家仍然認(rèn)為，雖然Aβ*56大概率是個(gè)實(shí)驗(yàn)錯(cuò)誤，甚至可能是故意造假，但Aβ的某些寡聚體形態(tài)仍然是致病元兇，需要找到這些特殊的致病寡聚體才能有效開發(fā)藥物。[12]


在Aβ之外，還有不少人把目光投向了阿爾茨海默病患者大腦中出現(xiàn)的另一個(gè)標(biāo)志：神經(jīng)纖維纏結(jié)。剛剛我們有意跳過了這部分的介紹。和Aβ蛋白聚集形成類淀粉狀沉淀一樣，神經(jīng)纖維纏結(jié)也是由一種異常的蛋白質(zhì)——超磷酸化的tau蛋白——聚集而成的。而tau基因的變異也能引發(fā)類似阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性表現(xiàn)。換句話說，支持Aβ假說的證據(jù)，在tau蛋白身上也大部分都同樣成立。而且人們還發(fā)現(xiàn)，tau蛋白沉積比Aβ蛋白斑塊能更好地預(yù)測人腦的認(rèn)知衰退 [13]。


之所以說這個(gè)新的tau模型革命性比較弱，是因?yàn)榇蠹矣X得磷酸化tau蛋白的聚集其實(shí)還是會(huì)受到Aβ蛋白的影響。換句話說，無非是Aβ蛋白到底是直接導(dǎo)致疾病，還是間接通過tau導(dǎo)致疾病的區(qū)別。但這個(gè)革命性較弱的模型可能也是錯(cuò)的，因?yàn)橹两襻槍?duì)tau蛋白開發(fā)的藥物，盡管數(shù)量不多，也都在臨床試驗(yàn)中失敗了 [14]。


在這些革命性不夠強(qiáng)的模型還在掙扎的時(shí)候，一些更加離經(jīng)叛道的假說逐漸也開始浮出水面了。


比如有科學(xué)家認(rèn)為，阿爾茨海默病可能是一種類似于瘋牛病（Creutzfeldt–Jakob disease）的傳染性腦疾病。之前人們就發(fā)現(xiàn)，除了通過食用患病的牛肉制品傳播，瘋牛病還有一個(gè)很罕見的傳播渠道，有一部分人接受了生長激素注射后，也會(huì)患上瘋牛病。事后的研究發(fā)現(xiàn)，這些感染者接受的生長激素制品，來自瘋牛病患者腦垂體的提取物，這些提取物帶有瘋牛病的病原體——朊病毒。


2015年，一篇發(fā)表在《自然》雜志的學(xué)術(shù)論文發(fā)現(xiàn)，一部分因此患上瘋牛病的患者也出現(xiàn)了阿爾茨海默病的典型癥狀。在他們腦中，也找到了大量Aβ蛋白形成的類淀粉狀沉淀。研究者們進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，注射給這些人的生長激素制品里除了含有朊病毒，也含有Aβ。因此，一個(gè)解釋就是Aβ本身也能傳染，一旦被注射進(jìn)入正常人的大腦，它會(huì)吸引和聚集更多的Aβ蛋白形成蛋白斑塊 [15]。2018年，研究者們又用小鼠模型證明了這一可能性 [16]。


如果說阿爾茨海默病和瘋牛病的聯(lián)系已經(jīng)足夠狂野，那接下來這個(gè)解釋，可能就更讓人抓狂了。2019年初，發(fā)表在《科學(xué)-進(jìn)展》雜志上的一篇論文又說，在很多阿爾茨海默病死者的大腦里，發(fā)現(xiàn)了一種很奇怪的細(xì)菌——牙齦卟啉單胞菌。之所以說奇怪，是因?yàn)檫@種細(xì)菌原來應(yīng)該生活在人的口腔里的，它是導(dǎo)致一系列牙齦疾病的罪魁禍?zhǔn)?。所以，這些科學(xué)家認(rèn)為，阿爾茨海默病就是因?yàn)榭谇焕锏膲募?xì)菌不知道怎么進(jìn)入大腦引起的。他們發(fā)現(xiàn)如果殺死這些細(xì)菌，能夠緩解小鼠中阿爾茨海默病的疾病表現(xiàn) [17]。


這個(gè)熱鬧的場合，咱們中國科學(xué)家也沒缺席。2019年，中國科學(xué)院藥物研究所的耿美玉實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，一種從海帶中提取的、名為甘露特納的寡糖分子能夠緩解阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知障礙。更有意思的是，他們認(rèn)為，這種作用是通過調(diào)節(jié)小鼠的腸道菌群，從而影響了小鼠的免疫機(jī)能實(shí)現(xiàn)的 [18]。這個(gè)分子已經(jīng)完成了一項(xiàng)人體臨床3期試驗(yàn)，正式被國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市了，商品名叫 “九期一”。


還有一個(gè)研究方向挺值得一提。2016年，美國麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病小鼠模型中，一種頻率在20-50赫茲的腦電波——gamma腦波的強(qiáng)度出現(xiàn)了明顯的減弱。如果用光遺傳學(xué)的方法在大腦中強(qiáng)化gamma腦波，小鼠的蛋白斑塊和認(rèn)知障礙都有減輕的跡象。這聽起來還是順理成章的發(fā)現(xiàn)，之后卻開始朝著越來越科幻的方向發(fā)展。研究者們發(fā)現(xiàn)，只要給小鼠看40赫茲的閃爍光，聽40赫茲的聲音，或者聲光聯(lián)合刺激，就能直接激活小鼠腦中的gamma腦波，起到治療阿爾茨海默病的作用 [19]。類似研究甚至都已經(jīng)進(jìn)入了正式的臨床試驗(yàn)。在剛剛過去的2022年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)年會(huì)（AAIC 2022）上，40赫茲聲光療法的開發(fā)者還提交了初步的人體臨床數(shù)據(jù)，說明它確實(shí)延緩了大腦萎縮，而且安全性良好 [20]。


對(duì)于上面兩項(xiàng)研究，甚至有人開玩笑說，看來阿爾茨海默病不需要什么治療，吃吃海帶，再把家里的熒光燈整流器給拆了，病就好了。這當(dāng)然是個(gè)玩笑，但確實(shí)也反映出了阿爾茨海默病研究領(lǐng)域目前革故鼎新的混亂狀態(tài)。一個(gè)說阿爾茨海默病能像瘋牛病一樣傳染，一個(gè)說阿爾茨海默病是口腔細(xì)菌引起的，一個(gè)說通過影響腸道里的細(xì)菌就能治療大腦里的疾病，最后一個(gè)說照照閃爍光就能治病。都是聽起來很瘋狂的假說。


但我得再次提醒你，在科學(xué)范式發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)候，多奇怪的研究和假說，你都要有個(gè)心理準(zhǔn)備。這些假說很可能大部分是胡言亂語，甚至全部都是錯(cuò)誤的。但是，在科學(xué)范式轉(zhuǎn)移的過程里，我們不光得抱著開放的心態(tài)接受和審視它們，我們還得期待這些奇奇怪怪的學(xué)說當(dāng)中，有些可以瘋狂到居然可能是對(duì)的，甚至還真能出現(xiàn)一個(gè)能夠真正解釋阿爾茨海默病，并且?guī)椭覀冮_發(fā)出藥物的解決方案。這可能是這篇造假論文被揭發(fā)，真正值得我們思考和期待的地方。


另外，盡管Aβ模型仍然是學(xué)術(shù)界主流，但制藥工業(yè)界早已身體很誠實(shí)地開始積極探索新的藥物開發(fā)思路。和學(xué)術(shù)界尋求徹底理解阿爾茨海默病不同，工業(yè)界的訴求更加實(shí)際：不管怎么樣，能減輕患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量就行。因此，目前在研發(fā)管線中的上百種試驗(yàn)性藥物，盡管有相當(dāng)部分（大約1/3）仍然直接靶向Aβ，但更多的藥物則指向神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、神經(jīng)信號(hào)調(diào)節(jié)、炎癥和免疫等等過程 [21]。


換句話說，也許在我們真正理解阿爾茨海默病之前，已經(jīng)有希望先獲得一批能夠至少為患者提供切實(shí)幫助的藥物了。甚至，就如人類藥物研發(fā)歷史上經(jīng)常出現(xiàn)的那樣，有效藥物的出現(xiàn)，也許還能幫助我們更好地理解疾病的本質(zhì)。


以上就是本期巡山的全部內(nèi)容，我是王立銘，下個(gè)月6號(hào)，我繼續(xù)為你巡山。
 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

[1] https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22034141/

[3] https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/medications-for-memory

[4] https://memory.ucsf.edu/genetics/familial-alzheimer-disease

[5] https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb

[6] https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/lecanemab-confirmatory-phase-3-clarity-ad-study-met-primary

[7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22286176/

[8] https://www.nature.com/articles/nature04533

[9] https://www.nature.com/articles/nm1782

[10] https://www.alzforum.org/news/community-news/sylvain-lesne-who-found-av56-accused-image-manipulation

[11] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28460541/

[12] https://www.nature.com/articles/s41570-021-00254-9

[13] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31894103/

[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303932/

[15] https://www.nature.com/articles/nature15369

[16] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0790-y

[17] https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aau3333

[18] https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x

[19] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30879788/

[20] https://www.bloomberg.com/press-releases/2022-07-13/cognito-therapeutics-announces-data-presentations-at-the-alzheimer-s-association-international-conference-2022

[21] https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12295


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