王立銘：針灸抗炎的生物學解釋能為傳統(tǒng)醫(yī)學破局嗎？| 巡山報告
“智識前沿學者”、浙江大學教授王立銘
在本期的生命科學·巡山報告中，“智識前沿學者”、浙江大學教授王立銘介紹了一項解釋傳統(tǒng)針灸治療炎癥的生物學基礎研究，解釋該研究對于定義穴位、探索針灸調控人體不同系統(tǒng)的醫(yī)學價值提供了入口。本期還介紹了1型糖尿病干細胞療法以及口服抗病毒藥物莫諾匹拉韋（Molnupiravir）的最新臨床進展。
撰文 | 王立銘
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你好，我是王立銘。2021年11月6日，第33期《巡山報告》又和你見面了。
在剛剛過去的這個月里，有這么幾件大事，我認為你值得關注。
針灸抗炎的神經生物學基礎
我們重點討論的是一項關于針灸的重要研究進展。
在2020年9月的第19期巡山報告里，我介紹過一項相關的研究。當時，美國哈佛大學的馬秋富實驗室在《神經元》雜志發(fā)表了一篇論文。他們發(fā)現，用電針——很細的電極插入小鼠身體特定部位并通電刺激，模擬針灸的效果——輕度刺激小鼠的足三里穴位（鼠后腿膝關節(jié)下面4毫米處的一個特定位置），能很好地控制小鼠身體的炎癥反應，減輕小鼠的敗血癥病情，把患病小鼠的死亡率降低2/3。他們進一步證明，這種效果是通過刺激迷走神經系統(tǒng)來影響腎上腺分泌多巴胺等神經信號分子，起到降低炎癥反應的作用。相比之下，用電針方法刺激小鼠腹部的另一個穴位天樞穴，雖然也能降低炎癥反應，但不管是刺激強度、刺激時間還是作用機制，都和刺激足三里穴完全不同 [1]。
當時我們提到，這項研究固然還無法幫助我們徹底搞清針灸的道理，但很可能為我們解釋傳統(tǒng)醫(yī)學中 “穴位” 這一重要概念打開了大門。在傳統(tǒng)醫(yī)學中，人們定義足三里這個穴位需要一套模糊的描述方式，叫“犢鼻下3寸，犢鼻與解溪連線上”，大概是膝蓋外側下四根手指寬度的地方。這種描述方法當然既不精確也不定量。但根據上述研究，也許足三里就可以這么定義：它的位置在膝蓋外側下方，如果你在正確的位置用電針加以刺激，能夠激活迷走神經和腎上腺。這樣我們就可以通過效果倒推出這個穴位的精確位置，并進一步研究它到底是通過什么方式實現這個效果的。
想要這么做，研究者們還有一個重要的問題沒搞清楚，一個關鍵的認知缺環(huán)沒連上—— 那就是為什么對足三里位置的刺激能激活迷走神經，而刺激天樞位置就不行。迷走神經雖然是人體12對腦神經當中長度最長、分布最廣的一種，但它也并不直接伸展到人的四肢。想要從上述研究出發(fā)給穴位下一個更科學的定義，研究者們需要搞清楚足三里和迷走神經之間的關系。
在2021年10月28日，來自同一實驗室的一篇論文發(fā)表在《自然》雜志，把這個缺環(huán)很漂亮地補上了 [2]。
研究者們首先猜測，對足三里位置的刺激想要影響迷走神經的活動，需要一群神經細胞作為中介——這種神經細胞應該能夠檢測到對腿部特定部位的刺激，還能把刺激信號傳輸進大腦，和迷走神經完成信息的 “接力”。恰好在2013年，同一實驗室曾經發(fā)現過這么一群符合條件的細胞，這些神經細胞共同表達一個分子標記Prokr2，細胞核位于小鼠脊髓，和小鼠的腦部有暢通的通訊方式；而負責收集信號的神經末梢可以伸展到老鼠腿部 [3]。研究者們選擇從這群神經元入手展開研究。
他們首先用基因工程學的方法制備了能夠穩(wěn)定標記Prokr2+神經細胞的小鼠，并且進一步證明這群神經細胞位于小鼠脊髓外側部位的背根神經節(jié)區(qū)域。研究發(fā)現，這群細胞的神經末梢密集地出現在小腿深處的筋膜組織附近，比如骨骼肌筋膜、骨外膜、關節(jié)韌帶、脛骨和腓骨之間的區(qū)域等等。相反，在腹部，也就是天樞穴所在的區(qū)域，卻沒有看到這群神經細胞的末梢。這么看的話，這群Prokr2+神經細胞，確有可能是區(qū)分足三里穴和天樞穴的關鍵所在。
為了進一步證明這一點，研究者們又做了下面兩件事。一方面，他們用遺傳學方法殺死了這群Prokr2+神經細胞，然后發(fā)現針灸抗炎癥的效果基本消失了：電針刺激足三里位置無法引起各種抗炎激素，包括去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺的釋放；無法降低血液中炎癥因子，比如腫瘤壞死因子和白介素6的水平；更無法挽救敗血癥小鼠的生命。
另一方面，他們又用光遺傳學的方法繞過電針的物理刺激，用藍光遠程激活同一群神經細胞。這樣做的好處是可以繞過電針刺激可能會產生的物理傷害，直接看Prokr2+神經細胞的活動能不能模擬足三里針灸的效果。結果不出所料，激活Prokr2+神經細胞就可以模擬出刺激腎上腺、降低炎癥因子、治療敗血癥的效果。
這兩個實驗證明，針灸足三里治療敗血癥的作用，完全依賴于對這群Prokr2+神經細胞的刺激。
接下來是更為關鍵的問題：既然如此，我們是不是可以用Prokr2+神經末梢的位置來給包括足三里在內的穴位一個更客觀和精確地定義呢？
換句話說：如果上面我們的推測正確，對于一個給定的身體位置，如果筋膜組織里存在Prokr2+的神經末梢，那它就可能是一個能夠抗炎癥的 “穴位”；反之就不行。
實驗結果證實了這個推測：哪怕是同一個足三里穴位，只刺激淺層的表皮，或者把負責傳輸筋膜組織刺激信號的神經纖維剪斷，讓針刺的信號無法傳輸到脊髓，那穴位的抗炎效果就沒有了。把刺激部位改到小腿后側的承筋穴位置，小腿腓腸肌位置，或者大腿半腱肌位置，也沒有看到抗炎效果。這些區(qū)域的共同點就是，它們都沒有什么Prokr2+神經末梢。相反，研究者們測試了一個距離足三里很遠、但是也有大量Prokr2神經末梢的穴位——小鼠前肢的手三里穴，就能看到類似足三里的療效。這也就是說，至少針對針灸抗炎癥這個治療目標，Prokr2+神經末梢的分布提供了一個預測性很好的生物學標志。
介紹完研究，我想再強調一次：這項研究的意義，不光是為針灸足三里的療效提供了一個生物學解釋，更在于它為如何定義穴位，研究穴位、進一步探索針灸對于調控身體不同系統(tǒng)的醫(yī)學價值，提供了一個入口。
我們知道，傳統(tǒng)針灸技藝的核心就在于，用很細的針精確刺激人體表面的某些部位，能夠對相距遙遠的人體其他器官、甚至是人體的整體生理狀態(tài)，產生顯著影響。在金庸《倚天屠龍記》里，張無忌為了給常遇春治療截心掌的傷，首先針灸的是關元穴。胸口受了傷，治療卻要從肚臍下方的穴位入手，這當然只是武俠戲說，但卻很好的抓住了針灸技藝的特點。
但想要解釋這種遠程性和系統(tǒng)性的作用，在現代生物學的范疇里，我們能找到的東西主要也就是這么五樣：神經、內分泌、情緒、免疫和代謝。
說得更具體一點，人體的神經末梢遍布全身，而激素信號一旦進入人體循環(huán)系統(tǒng)，理應可以對人體產生遠程和系統(tǒng)性的作用。在這些系統(tǒng)性的作用中： 情緒狀態(tài)，比如開心和抑郁，清醒和困乏；免疫狀態(tài)，比如我們常說的抵抗力、免疫力；還有代謝狀態(tài)，比如饑餓和飽足，運動和靜止，這些變化又是和健康密切相關的。從這個角度看，針灸的作用，很可能就是刺激其中一個系統(tǒng)（比如神經），對其他系統(tǒng)（比如內分泌系統(tǒng)）產生影響，從而對健康和疾病狀態(tài)（比如炎癥反應和敗血癥）產生干預。
順著這個邏輯推演，我們也許會開辟一條走向系統(tǒng)醫(yī)學的新路。包括咱們中醫(yī)在內，世界各國傳統(tǒng)醫(yī)學的基本觀念都是把人體看成一個復雜系統(tǒng)，把疾病看成是系統(tǒng)某些狀態(tài)的失靈，然后通過某種方式干預系統(tǒng)使之回歸正軌。在現代科學出現以后，這套理念逐漸被還原主義取代。今天人們談起人體，談起疾病，更自然的方式是把人體看成一架精密的機器，把疾病看成是機器某個特定部件的失靈，做法則是找到這個失靈部件，盡可能精確的修復或者替換它。
請注意，這兩套觀念本身談不上誰對誰錯，關鍵在于誰對認知和治療疾病提供了更有價值的信息。在過去100多年時間里，當然是后者這套方法展現出了前所未有的力量和價值。前者這套系統(tǒng)角度的理解方式，往往太粗糙和模糊，也沒有太強的預測性。
但馬秋富實驗室這項研究為兩者的結合找到了一個非常精妙的切入點。
循著這個切入口，也許研究者可以在現代生物學和醫(yī)學知識的支持下，再次整理傳統(tǒng)醫(yī)學的發(fā)現，舍棄其中模糊、玄乎和錯誤的地方，把其中正確的實踐經驗和理論，用科學的語言和世界觀重新加以解釋。到那個時候，可能不光是一個穴位的作用得到解釋，經絡，針灸，甚至是陰陽，氣血這些傳統(tǒng)醫(yī)學概念，都有可能在經歷現代科學的嚴肅審視之后，重新煥發(fā)生命力。
1型糖尿病的干細胞療法
2021年10月18日，總部位于美國波士頓的制藥公司福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）宣布，他們開發(fā)的一種干細胞療法VX-880，在治療1型糖尿病患者的臨床試驗中取得了很好的效果。臨床試驗結果顯示：在接受注射90天后，一名患者的身體恢復了胰島素生產功能，并且每天使用的胰島素藥物劑量降低了91%。試驗的成功為人類徹底治愈1型糖尿病提供了重大希望 [4]。
我們得先從1型糖尿病本身說起。在全球接近5億名糖尿病患者中，1型糖尿病是相對小眾的類型，占比不到10%。1型糖尿病是一種自身免疫疾病，至今還不完全清楚的原因。這些患者的免疫細胞會攻擊、毀滅自身體內專門生產胰島素的胰島Beta細胞，導致這些患者的身體生產胰島素的能力基本消除。這樣一來，這些患者無法利用胰島素來控制自身的血糖水平，不加治療的話會很快陷入致命的高血糖和酮癥酸中毒。在胰島素被發(fā)現和用于治療之前，1型糖尿病人從發(fā)病到死亡一般不超過3年時間。
1921年，加拿大醫(yī)生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和他的同事首次從動物體內純化了胰島素分子。1922年初，胰島素被首次用于1型糖尿病患者的治療，并取得了驚人的效果。從那時到現在100年的時間，胰島素注射是1型糖尿病患者唯一的有效藥物，不僅成功地挽救了數以千萬的生命，也把患者的壽命提高到接近健康人的水平。
但對于任何一個1型糖尿病患者而言，想要維持血糖，不僅每天數次注射胰島素，還得密切關注自己的飲食和血糖情況，生活和經濟負擔依舊沉重。而且胰島素萬一注射過量，還容易引起致命的低血糖。
那有沒有新療法可以徹底治愈1型糖尿病，擺脫對胰島素的長期依賴呢？
在第五期巡山報告里，我介紹過這方面一個很有希望的預防性療法。研究者們在一項小規(guī)模的臨床研究中發(fā)現，給1型糖尿病的高危人群連續(xù)14天注射一種抗體藥物（teplizumab）能將疾病的發(fā)作推遲2年，發(fā)病率降低50%。這項研究發(fā)表于2019年6月9日的《新英格蘭醫(yī)學雜志》[5]。
但這項療法只適合于攜帶1型糖尿病遺傳基因但尚未發(fā)病的人。因為該療法的核心在于用藥物阻止人體免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰島beta細胞，患者一旦發(fā)病，再用這個方法就不行了。
另一個可能治愈糖尿病的思路是，先用干細胞制造人工胰島細胞，再把人工胰島植入人體，讓它們代替已經被破壞的胰島beta細胞，重新生產胰島素。
2014年，這個思路在小鼠模型中取得了重大突破。哈佛大學道格拉斯.彌爾頓（Douglas Melton）實驗室在《細胞》雜志發(fā)表論文 [6]，介紹了制造人工胰島的辦法。他們利用人體胚胎干細胞或者人為誘導的干細胞，在培養(yǎng)皿里持續(xù)培養(yǎng)約1個月時間，在其間利用各種化學物質的組合塑造特定的培養(yǎng)環(huán)境，最終成功地將這些干細胞誘導成為能夠分泌胰島素的beta細胞。他們將這些人工定制的beta細胞移植到小鼠的腎臟部位，發(fā)現這些細胞可以穩(wěn)定的在那里存活，并且正常的發(fā)揮功能，響應血糖波動釋放胰島素。
同一年，福泰制藥收購這項技術專利，并開始積極探索在人體的應用。就在剛剛過去的這個月，福泰制藥宣布了第一位接受該療法的患者情況。
受試患者在大約40年前患上1型糖尿病，并持續(xù)用胰島素治療至今。在開始干細胞治療之前，他在1年內就遭遇了5次嚴重的低血糖，這可能也是他愿意接受干細胞治療的原因之一。
在接受人工胰島細胞注射90天之后，這名患者體內的胰島素合成能力得到了基本的恢復，盡管仍然需要接受胰島素注射，但注射劑量已經從每天34單位下降到不足3個單位。
但這并不是結論，后續(xù)這名患者是不是能夠徹底擺脫胰島素依賴，干細胞治療一次能管用多久、是不是足夠安全，是不是能有更多的患者在這項研究中受益，都是值得我們特別關注的問題。
另外我要提醒，這名患者仍然需要接受抑制免疫功能的藥物，防止他自身的免疫細胞把新移植的胰島細胞再次殺死，這個技術問題未來估計也得想辦法解決。
無論如何，這個全新的臨床進展指向了一個激動人心的可能性：困擾人類數千年的不治之癥1型糖尿病，已經看到了被徹底治愈的曙光。
首個新冠口服藥有望近期上市
2021年10月5日，美國默沙東公司和 Ridgeback Biotherapeutics 公司聯合宣布，它們開發(fā)的口服抗病毒藥物莫諾匹拉韋（Molnupiravir）在3期臨床試驗中被證明能夠有效治療新冠肺炎，顯著降低患者的住院和死亡風險，因此臨床試驗已經被提前終止，兩家公司將盡快向FDA提交緊急上市申請。不出意外的話，我們可能會在今年內看到這款藥物正式上市使用，這將是全球首個獲得批準的新冠口服藥物 [7]。
最后這項進展估計你已經有所耳聞,但我猜你或許并不完全清楚它如何工作，以及可能會對新冠疫情產生什么影響。為了避免可能的誤解，我還是得花點時間把它說清楚。
莫諾匹拉韋是一個小分子藥物，化學結構類似于DNA和RNA分子的基本組成單元——核苷酸分子。它能夠破壞新冠病毒的自我復制過程。
新冠病毒是一個RNA病毒，遺傳物質是一條由差不多3萬個核苷酸組成的單鏈RNA分子。在新冠病毒繁殖的時候，它需要借助人體宿主細胞的環(huán)境，將這份遺傳物質復制許多份，分配給每一個后代病毒顆粒。這個復制過程是由新冠病毒自帶的一個RNA聚合酶，RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）來實現的。
在這個復制過程里，RdRp會把一個個單獨的核苷酸按照特定順序組裝起來，變成一條條完整的RNA長鏈。而莫諾匹拉韋，因為它本身長得就像一個核苷酸分子，就能混入RNA裝配過程中，擾亂RdRp “裝配機器” 的工作，破壞新冠病毒自我復制過程，病毒的繁殖也就被破壞了 [8]。
這個邏輯聽起來很完美，而且考慮到人體的遺傳物質是DNA不是RNA，人體根本不需要RNA復制這個環(huán)節(jié)，也沒有RdRp這個蛋白質，因此一種靶向RdRp、阻止RNA復制的藥物按說對人體是很安全的。
但實際情況如何呢？我們先來看看兩家公司公布的3期臨床試驗的分析數據。
這項研究針對輕癥和中癥、非住院新冠肺炎患者，在全球多個國家同步開展。針對接近800名受試者的分析表明，在試驗開始后29天內，安慰劑組有45人病情惡化到需要住院治療，8人死亡；而服用莫諾匹拉韋的對照組當中，有28人住院治療，0人死亡?？雌饋硇Ч€是相當明顯的。也正因為此，第三方的獨立評估委員會決定提前終止試驗，直接提交上市申請。（這里要說明一下，決定提前終止試驗是因為療效已經非常顯著，如果繼續(xù)試驗，等于是把安慰劑組的患者置于不必要承擔的風險之下）。
把疾病進展的風險降低了50%，很大程度上避免了死亡，這當然是一個很不錯的效果。 但這個藥也并非沒有自己的問題。其中一個尚待解答的問題，是它到底有沒有致癌風險。
說起來莫諾匹拉韋并不是一個特別新的藥物，早在2003年就被研發(fā)出來了。只是當時它的治療目標還不是新冠病毒，而是其他同樣以RNA為遺傳物質、需要RdRp進行RNA復制的病毒，比如丙肝病毒等等。但是在早期開發(fā)中人們發(fā)現它可能存在潛在的誘導DNA突變風險——誘發(fā)癌癥，所以這種藥物就被放棄了。一些科學家推測致癌原因是莫諾匹拉韋在人體中除了可能阻斷RNA復制，也可能會破壞DNA復制的準確性 [9]。
當然，在這兩家公司的臨床試驗中沒有觀察到這種情形，而且用藥時間只有五天，導致DNA突變的風險被大大降低了。但考慮到這種藥物將來可能會在成千上萬的人群中廣泛使用，它到底有沒有安全性方面的問題，仍然值得嚴肅對待。
另一個問題是這款藥物的應用場景?；谒淖饔脵C理，一個合理猜測是，如果能在早期使用，莫諾匹拉韋能夠比較有效地防止疾病進展和加重。但如果病情已經比較嚴重，病毒在人體中已經充分復制和擴散，疾病的危險其實已經不再來自病毒自身，而是人體免疫系統(tǒng)的過度激活。在這個階段莫諾匹拉韋的價值可能就比較有限了。
2020年初曾一度爆紅的藥物——瑞德西韋（remdesivir），也就是俗稱的 “人民的希望”，它的作用機理也是一模一樣的。我在第15期巡山報告里做過詳細的解讀。但臨床應用的結果卻不怎么盡如人意：瑞德西韋確實能夠縮短新冠患者的住院時間，減輕醫(yī)療資源擠兌壓力，但對于已經是重癥的患者來說，這款藥物不能提高他們的康復率，也無法降低他們的死亡率。更不要說瑞德西韋需要靜脈注射，又貴又麻煩。所以至今瑞德西韋也只在美國和歐盟拿到了應用范圍比較狹窄的上市許可，對新冠疫情也沒起到什么決定性的作用。
另一個更大的問題是，這款藥物的上市，對終結新冠疫情有沒有幫助？
這個問題不光是人民群眾關心，在兩家公司宣布臨床結果的同一天，默沙東公司股票大漲，而疫苗公司的股價同日大跌。說明在很多投資者的心中認為有了有效地藥物，這疫情就算是到頭了——因此疫苗也就沒有多大想象空間了。這個想法我覺得是錯的，而且錯得還挺危險。
道理其實很容易理解。結束新冠大流行，或者說結束任何一種傳染性疾病的大流行，疫苗都是遠比藥物更可靠更有效的方法。因為打疫苗只需要生產出足夠的疫苗，分配到廣大的醫(yī)院診所，給盡可能多的人扎上一兩針就可以；而用藥物的話，除了上述生產、配送、使用的環(huán)節(jié)之外，還需要準確和及時地診斷出患者，需要在正確的時間窗口（比如疾病發(fā)展早期）給患者用上藥物，需要密切監(jiān)控患者的疾病進展情況相應做出進一步的處理。
換句話說，既然我們已經開發(fā)出了不少不同類別、安全有效的新冠疫苗，那終結新冠大流行的第一選擇一定且只能是疫苗接種。如果一個國家連普遍的疫苗接種都無法實現，你就更不可能指望它能用使用起來復雜得多的藥物來終結疫情。面對傳染性很強的新冠病毒，特別是delta毒株，光靠藥物來防控疫情，就等于我們得在野火般蔓延的疾病后面疲于奔命地追逐。
反過來說，如果一個國家已經能夠用疫苗有效地控制疫情，那藥物起到的就只是查漏補缺、救助少數嚴重患者的輔助效果，而不是決定性的作用。
當然，這絕不意味著新冠藥物是沒有價值的。在過去2年時間內，人類已經開發(fā)出了不少類別的新冠藥物，除了針對病毒復制環(huán)節(jié)起作用、阻止輕癥惡化的瑞德西韋和莫諾匹拉韋（還有幾個類似藥物在路上），還有針對人體免疫系統(tǒng)過激反應、搶救危重癥患者的托珠單抗 [10]；以及可能對新冠肺炎起到預防作用的幾個新冠單抗類藥物 [11]。
這些藥物，再加上有效的疫苗，能夠顯著的降低新冠肺炎對人體的健康威脅，把新冠病毒的健康風險在很大程度上“流感化”。這一點對于我們制定和修改新冠防控的公共政策無疑是有巨大價值的。畢竟，一種病死率1-2%的疾病，和一種病死率0.1-0.2%的疾病，需要人類投入多大資源加以遏制和消除，對人類健康、生命和正常生活的威脅大小，是完全不可同日而語的。
（編者注：就在本文完稿后，2021年10月4日，英國藥品和保健產品監(jiān)管局（MHRA）正式批準Molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）的上市申請，用于治療輕度到中度新冠肺炎患者 [12]。）
這就是本期的巡山報告。一個月后，我繼續(xù)為你巡山。
制版編輯 | 盧卡斯
