論文解讀：連花清瘟治療、預(yù)防新冠的效果如何？ | 商周專欄
連花清瘟膠囊 | 圖源：攸淇
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新冠疫情以來，連花清瘟能否預(yù)防與治療新冠這一問題爭議不斷，尤其在最近受到廣泛關(guān)注。連花清瘟生產(chǎn)商以嶺藥業(yè)在互動平臺回應(yīng)稱，已有實驗證實連花清瘟對新冠病毒原始毒株、變異毒株德爾塔、奧密克戎等均有明顯抑制作用，發(fā)表在期刊《循證補充和替代醫(yī)學(xué)》（Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）上的論文論證了其對新冠預(yù)防的有效性。
旅德免疫學(xué)學(xué)者商周基于已經(jīng)發(fā)表的科學(xué)研究數(shù)據(jù)，分析了連花清瘟治療和預(yù)防新冠的效果，認(rèn)為驗證連花清瘟的療效，還需要大規(guī)模的雙盲隨機對照試驗；而在這些決定性的試驗開展并有結(jié)果前，大規(guī)模推廣這種可能有諸多不良反應(yīng)的藥物，尤其是在健康人群中推廣，是不負(fù)責(zé)任的。
撰文 | 商周
責(zé)編 | 馮灝
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2020年5月，《植物醫(yī)學(xué)》（Phytomedicine）上發(fā)表過一項關(guān)于連花清瘟對新冠療效檢驗的臨床研究 [1]。關(guān)于這項研究，我在《連花清瘟治療新冠：離驗證有效還有多遠(yuǎn)？》一文里有詳細(xì)的評論，這里就不再復(fù)述。
不過關(guān)于這篇論文，有件事需要一提，就是在它最初發(fā)表的時候，兩位通訊作者均未做利益沖突聲明。直到有人向該雜志投訴后[2]，在雜志社的要求下作者在2021年10月在更正中做了相應(yīng)聲明。這篇論文的兩位通訊作者分別是鐘南山院士和河北以嶺醫(yī)院的賈振華院長。根據(jù)作者后來更正的信息，當(dāng)時未能申明的利益沖突主要包括下面兩點 [3]：
在這則更正里，作者也提到河北以嶺醫(yī)院和石家莊以嶺醫(yī)藥集團是兩個完全獨立的法人實體，以嶺醫(yī)藥集團雖然資助了這項研究，但它在數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計分析和本文寫作中沒有任何作用。
不過，這則更正沒有提及的另一位通信作者鐘南山院士和石家莊以嶺集團的關(guān)系，根據(jù)2021年11月對另外一項涉及連花清瘟的研究所做的利益沖突的更正材料，鐘南山院士和石家莊以嶺藥業(yè)集團于2015年簽署過一份 “合作項目” 協(xié)議 [4]。
學(xué)術(shù)研究需要保持一個中立的立場，所以研究人員在發(fā)表論文的時候聲明自己的利益沖突是學(xué)術(shù)界的慣例。當(dāng)然，相比于連花清瘟是否能治療和預(yù)防新冠這個全民關(guān)心的問題，以上都是小事。在《植物醫(yī)學(xué)》（Phytomedicine）那項研究之后，更多的相關(guān)臨床研究相繼發(fā)表了出來。那么，這些研究的結(jié)果支持連花清瘟能夠治療和預(yù)防新冠的結(jié)論嗎？
可能是因為中藥制品的特殊性，關(guān)于連花清瘟治療新冠的研究都是在中國開展的。由于中國國內(nèi)的新冠疫情在2020年和2021年控制得很好，這些臨床試驗都只納入了少量的病人樣本，即使是新冠病例最多的研究，所納入的新冠病人數(shù)量也沒有超過300人 [5]。在這些單獨的臨床試驗里，大多數(shù)研究都顯示連花清瘟治療組比對照組在一項或多項指標(biāo)上有顯著的改善，也有少量的研究沒有發(fā)現(xiàn)兩組間有顯著的區(qū)別。
納入病例數(shù)量的不足，會降低研究的統(tǒng)計效力，從而讓研究結(jié)論和真實情況發(fā)生偏離。部分解決這一問題的一個辦法，就是進行薈萃分析（Meta-analysis），通過對同一主題的多項研究進行綜合分析。
到目前為止，已經(jīng)有很多篇關(guān)于連花清瘟治療新冠療效的薈萃分析文章發(fā)表，數(shù)量上甚至超過了原始臨床研究，在這里我只展示其中有代表性的兩篇（前者包括的研究最多，后者最新也最全面）。
第一篇的作者來自安徽醫(yī)科大學(xué)和安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2020年發(fā)表于《循證補充和替代醫(yī)學(xué)》 (Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）雜志上 [6]。在這項薈萃分析里，作者納入了8項關(guān)于連花清瘟治療新冠的臨床研究，其中只有2項是 “隨機對照試驗”（randomized controlled trial，RCT）。
在這里需要對 “隨機對照試驗” 做一個解釋，這是一種評估某種療法或藥物效果的常用設(shè)計：研究人員將研究對象隨機分組，并對不同組實施不同的治療，然后比較對照組和實驗組的不同。因為實驗對象的分組是隨機的，這種方法可以抵消分組時帶來的混雜因素不平衡，從而得到更為可信的結(jié)果。
這項薈萃分析是在2020年進行的，作者把所有8項研究（包括隨機和非隨機對照試驗）放在一起進行薈萃分析，得到了如下結(jié)果：
“對新冠來說，連花清瘟的治療在以下方面得到了顯著的改善，包括流感樣癥狀（OR=3.18，P<0.001），胸悶氣短（OR=10.62，P<0.001），有效治療（OR=2.49， P<0.001），康復(fù)時間（平均縮短2.06天，P= 0.002）。另外，連花清瘟的治療還顯著地降低了輕癥轉(zhuǎn)重癥的比例（OR=0.46，P=0.003) ?！?/span>（編者注：OR，比值比，病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值）
這一薈萃分析的結(jié)果看上去很好，連花清瘟的治療在多個方面都表現(xiàn)出了顯著的療效。但文章的作者在總結(jié)時，寫下了這么一段話：
“連花清瘟結(jié)合常規(guī)藥物對新冠來說可能是一種有前途的療法，但需要開展更多高質(zhì)量的研究來探索連花清瘟治療肺炎的療效和機制?！?/strong>
換句話說，這項薈萃分析的結(jié)果表明，根據(jù)已發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，連花清瘟使用和一些臨床指標(biāo)的改善有顯著的相關(guān)性。但當(dāng)時的那些數(shù)據(jù)所來自的研究質(zhì)量不高，讓人無法在連花清瘟是否有效的問題上得出足夠令人信服的結(jié)論。
這些研究質(zhì)量不高的原因之一，是它們當(dāng)中大部分都不是隨機對照試驗。如果后續(xù)有越來越多的隨機對照試驗論文發(fā)表，研究者可以只挑選這些在設(shè)計上相對較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼瀬碜鏊C萃分析，就會得出相對可靠一些的結(jié)果。
2022年，一項同樣發(fā)表在《循證補充和替代醫(yī)學(xué)》 (Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）雜志上的薈萃分析就是這樣做的。在這項薈萃分析里，來自浙江大學(xué)和浙江中醫(yī)藥大學(xué)的作者納入了5項關(guān)于連花清瘟治療新冠的隨機對照試驗 [7]。
雖然有5項研究，但不是每項研究在各個指標(biāo)上都有數(shù)據(jù)，所以當(dāng)實際開展薈萃分析的時候，各個指標(biāo)所納入的研究數(shù)量可能小于5。比如在關(guān)于臨床療效和影像學(xué)數(shù)據(jù)方面的薈萃分析，各自只有3項研究的數(shù)據(jù)，而重癥轉(zhuǎn)化率這一指標(biāo)則納入了5項研究。下面這個圖就是這項分析的核心結(jié)果：
以上結(jié)果可以用作者在論文摘要里的一句話來總結(jié)：連花清瘟對輕癥和普通型新冠的治療和較好的臨床療效（RR=1.24, P<0.00001）、較高的影像學(xué)指標(biāo)改善的比例（RR=1.22，P=0.0001），以及較低的重癥轉(zhuǎn)化率（RR=0.47，P=0.0003）相關(guān)。（編者注：RR，相對危險度，暴露組的發(fā)病或死亡率與非暴露組的發(fā)病或死亡率的比值）
因為納入的全部是隨機對照試驗，這一薈萃分析提供了目前關(guān)于連花清瘟治療新冠最為全面的數(shù)據(jù)。上面結(jié)果里用來顯示療效的相對風(fēng)險（RR）也比上一篇薈萃分析里使用的比值比（OR）來得更為直觀，可以一眼看出效果的大小。
從這一結(jié)果來看，連花清瘟的治療和較好的療效以及影像學(xué)指標(biāo)的改善相關(guān)性雖然非常顯著，但與沒有連花清瘟治療的對照組相比，差異不算太大，相對風(fēng)險值分別只有1.24和1.22，也就是說只有20%左右的提高。
更讓人感興趣的是連花清瘟治療和重癥轉(zhuǎn)化上的顯著相關(guān)性，因為這里的相對風(fēng)險值是0.49，也就是說，連花清瘟的治療和重癥轉(zhuǎn)化率降低了近一半有相關(guān)。
根據(jù)這一薈萃分析，作者在摘要的結(jié)論部分這么寫道：
“連花清瘟結(jié)合常規(guī)療法在降低重癥轉(zhuǎn)化率方面有著很大的效果，這一發(fā)現(xiàn)支持連花清瘟作為常規(guī)藥物來治療輕癥和普通型新冠?！?/span>（LQ combined with conventional therapy had great effects in reducing the rate of severity, and these findings supported the routine treatment of LQ in patients with mild or moderate COVID-19.）
坦率地說，這一結(jié)論有失嚴(yán)謹(jǐn)。顯然，作者強調(diào)連花清瘟治療與降低重癥轉(zhuǎn)化率的相關(guān)性，但從這一結(jié)果并不能直接得出“連花清瘟結(jié)合常規(guī)療法在降低重癥方面有著很大的效果”，因而，“支持連花清瘟作為常規(guī)藥物來治療輕癥和普通型新冠” 的結(jié)論也就顯得草率。
因為相關(guān)并不意味著因果，連花清瘟治療和降低重癥轉(zhuǎn)化率相關(guān)，并不代表著重癥轉(zhuǎn)化率的降低就是因為連花清瘟的療效。雖然納入分析的都是隨機對照試驗，可以排除因為分組過程中的一些混雜因素的干擾，但這5項隨機對照試驗都是開放性的研究，換句話說就是參與試驗的醫(yī)生和病人都知道誰在實驗組，誰在對照組。
病人知道自己是不是服用了連花清瘟，可能會產(chǎn)生安慰作用，從而影響試驗結(jié)果，這就是安慰劑效應(yīng)；而醫(yī)生知道哪個病人在哪一組，也可能會影響他們對療效指標(biāo)的判斷，尤其是一些涉及主觀性判斷的指標(biāo)。
所以，要確定某種藥物是否真的有效，應(yīng)該把上面的兩種可能性排除，即開展 “雙盲隨機對照試驗”，讓試驗在醫(yī)生和病人都不知道誰在哪一組的條件下進行。具體到連花清瘟治療新冠這一主題，需要做的是讓廠家生產(chǎn)一些和連花清瘟外形一樣的膠囊，里面含有肯定無效但絕對安全的物質(zhì)（比如淀粉），然后在醫(yī)生和病人都不知情的條件下隨機對病人分組，再去研究連花清瘟的療效。
讀到這里可能有讀者會說，中醫(yī)和西醫(yī)是兩個不同的體系，不能用西醫(yī)里的“雙盲隨機對照試驗”來評估中醫(yī)的療效。
對于這種論點，需要先糾正的是 “中醫(yī)和西醫(yī)” 這一說法，目前普遍接受的醫(yī)學(xué)分類是 “現(xiàn)代醫(yī)學(xué)” 和 “傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)”，而中醫(yī)只是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)里的一個分支，就像傳統(tǒng)的印度醫(yī)、藏醫(yī)、埃及醫(yī)等一樣。但無論是哪種醫(yī)學(xué)，只要用來治病，都必須有充分的安全性和有效性證據(jù)。
可能還有人會說，是否是 “雙盲試驗” 并不重要，關(guān)鍵是把病治好了就行?！澳馨巡≈魏昧司托小?這一論點聽上去好像有些道理，但如果這個“療效”是因為醫(yī)生的主觀判斷偏差導(dǎo)致的，那就不能稱為療效；如果這個“療效”是因為安慰劑效應(yīng)導(dǎo)致的，那即使有療效，也意味著患者為淀粉付出了藥物的價格。
關(guān)于療效的薈萃分析，我們還需要注意一點，就是論文發(fā)表可能帶來的偏差。比如，一般是有療效的研究更容易發(fā)表，而沒有療效的研究可能就發(fā)表不出來，對目前已經(jīng)發(fā)表的5項隨機對照研究的分析中，就有一些這樣的偏差 [7]。為了避免發(fā)表偏差帶來不正確的結(jié)論，一個方法就是開展大規(guī)模人群研究，尤其是雙盲隨機對照研究。
相比于對新冠的療效，連花清瘟是否能預(yù)防新冠是另一個令人關(guān)心的問題。
當(dāng)下的上海，不少封控狀態(tài)中的居民收到了連花清瘟，此前，大量身居海外的華人也收到了連花清瘟。在收到這些連花清瘟的人里，絕大多數(shù)并沒有感染新冠病毒。這就引發(fā)了一個問題：這些連花清瘟的用處是什么，能預(yù)防新冠病毒感染嗎？
我們還是用科學(xué)數(shù)據(jù)來說話。
到目前為止，圍繞這一主題只有一項研究的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，同樣是刊登在《循證補充和替代醫(yī)學(xué)》（Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）上，作者來自河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院等機構(gòu) [8]。
在這項開放的前瞻性研究里，研究人員招募了1976個疑似或確診新冠病人的接觸者（其中密接66人，次密接1910人），把他們按照是否服用連花清瘟（每天3次，每次4粒，連續(xù)14天）分為兩組，其中服用連花清瘟組有1101人（31密接，1070次密接），對照組875人（35密接，840次密接）。然后對這些人在14天的隔離期間進行新冠病毒的核酸檢測，通過比較兩組之間的感染率判斷連花清瘟對新冠的預(yù)防效果。
這項研究的主要結(jié)果體現(xiàn)在下面兩個表格里：
我們可以看到，如果把密接和次密接加在一起進行比較，在連花清瘟組的1101人里有3人感染（感染率為0.27%），在對照組的875人里有10人感染（感染率為1.14%），兩組之間的差別是顯著的（P=0.017）。
如果把密接和次密接分開統(tǒng)計，那么在密接人群里，連花清瘟組的31人里有兩人感染（感染率為6.45%），對照組的35人里則有4人感染（感染率為11.43%），兩組間沒有顯著差異（P=0.676）。
在次密接人群里，連花清瘟組的1070人中有1例感染（感染率為0.09%），對照組的840人里則有6人感染（感染率為0.71%），兩者之間有顯著性差異（P=0.0485）。
也就是說，這項研究提供了這樣的數(shù)據(jù)：連花清瘟服用和接觸者總體感染率的降低有顯著相關(guān)，但這種顯著的相關(guān)性在密接中沒有觀察到，只在次密接中檢測到了。
在對這一結(jié)果做進一步解讀之前，我們應(yīng)該注意到它存在幾點不足：
上面兩點不足是作者在論文里沒有談及的，但作者自己提到了另外兩點不足之處：一是它不是雙盲研究，二是只檢測了14天。
因為上面提到的諸多不足，這項研究只為我們提供了極為初步的信息，在沒有開展更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模樣本試驗之前，我們不能在這一問題上得出任何可信的結(jié)論。
在對連花清瘟在新冠的治療和預(yù)防上的相關(guān)研究進行了具體分析之后，我們可以做出如下三點總結(jié)：
1 在對輕癥和普通型新冠的治療評估方面，和兩年前相比，研究有了一些進展。幾項隨機對照試驗顯示，連花清瘟治療和臨床癥狀以及影像學(xué)指標(biāo)的稍微改善相關(guān)，也和重癥轉(zhuǎn)化率降低相關(guān)。但這些相關(guān)性是否應(yīng)該歸功于連花清瘟的真實療效，需要采用大規(guī)模的雙盲隨機對照試驗去驗證。
2 因為輕癥和普通型新冠絕大部分可以自愈，能夠治療重癥新冠的藥物顯得更為重要。在更有意義的重癥新冠治療上，目前還沒有任何有關(guān)連花清瘟的臨床研究發(fā)表。
3 在新冠的預(yù)防上，目前只有一項小規(guī)模的初步研究，還不能得出任何有意義的結(jié)論。
因為新冠還在世界流行，而且極有可能還要和人類共存相當(dāng)長的時間。如果一種藥物能夠預(yù)防或治療新冠，哪怕是只能有效地防止輕癥轉(zhuǎn)化成重癥，也將是非常積極的事情。
追求利潤是企業(yè)的屬性，但如果連花清瘟的生產(chǎn)廠家除了追求利潤外，還想為世界提供真正安全有效的預(yù)防或治療新冠的藥物，就應(yīng)該積極地去支持一些大規(guī)模的雙盲隨機對照試驗。只有開展這樣的試驗，才能夠為連花清瘟的安全性和有效性提供可信的結(jié)論，也可避免時常遭受公眾質(zhì)疑。
而在這些決定性試驗開展之前，大規(guī)模地推廣可能有諸多不良反應(yīng)的（參見連花清瘟使用說明書）的藥物，尤其是在健康人群中做這種推廣，不僅有失科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，也是不負(fù)責(zé)任的。
《知識分子》專欄作者
旅德免疫學(xué)學(xué)者
制版編輯 | 姜絲鴨
