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從千金藤素到新冠治療藥物：可以期待，但別歡呼 | 商周專欄

2022/05/16
導(dǎo)讀
    5.16
知識分子The Intellectual

千金藤素，離成為治療新冠的藥物還有多遠？| 圖源：pixabay.com


  編者按


近日，又一款全新的新冠藥物——千金藤素登上社交平臺的熱搜榜。新冠疫情暴發(fā)兩年多來，從早期引發(fā)搶購的雙黃連到 “人民的希望” 瑞德西韋，以及在近期上海疫情中被逐戶發(fā)放的連花清瘟，都一度通過媒體報道或社交平臺的傳播進入公眾視野。然而，對于缺乏藥物研發(fā)系統(tǒng)了解的讀者，很多時候是 “希望有多大，失望就有多大”，而背后資本市場利用相關(guān)概念炒作也會加劇影響。如何科學(xué)地看待一款藥物的 “潛力”，以及如何理解 “老藥新用”，借由中國研究團隊獲得千金藤素專利授權(quán)一事，知識分子專欄作者商周撰文詳解。


撰文 | 商周

責(zé)編 | 劉楚


 ●                  　●                   　● 


5月13日，《科技日報》發(fā)表了一則題為《我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新冠治療新藥并獲發(fā)明專利授權(quán)》的新聞[1]，這則新聞在微博社交平臺經(jīng)過轉(zhuǎn)發(fā)登上了熱搜榜，也吸引了許多深處新冠疫情中的公眾為之振奮，為被授予了專利的千金藤素以及相關(guān)研究人員叫好。

圖1新華網(wǎng)相關(guān)微博截圖

僅從報道文字看，記者沒有對提及的相關(guān)研究做背景介紹，從信源上看也只采訪了專利的發(fā)明人，這樣的新聞報道難以做到客觀準(zhǔn)確，有時候還可能會誤導(dǎo)讀者。那么，這條新聞背后的研究究竟有哪些有效信息，其中的千金藤素能作為新冠藥物的可能性有多大呢？


我們還是用具體的科學(xué)數(shù)據(jù)來說話。

1

童貽剛教授的團隊發(fā)現(xiàn)了什么？

申請專利的是北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長童貽剛教授和他的團隊，專利發(fā)明的名稱是 “穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用和藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用”，國家知識產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)公告時間是今年5月10日。

圖2童貽剛團隊申請到的專利的首頁

這個專利的內(nèi)容包括兩個方面，一是穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用，二是藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用。至于新聞報道里大力宣傳的新冠治療新藥的千金藤素，其實只是第二方面中的一部分。當(dāng)然，這也是最讓人關(guān)注的焦點。


到目前為止，童貽剛教授的團隊在這個主題上發(fā)表了兩篇公開可查的論文。第一篇于2020年5月在《中華醫(yī)學(xué)雜志》（英文版）上發(fā)表，這也是發(fā)現(xiàn)千金藤素能夠抑制新冠病毒的關(guān)鍵論文。在這篇題為《利用新冠相關(guān)冠狀病毒模型在臨床批準(zhǔn)的藥物中尋找用于治療新冠的藥物》的論文里，作者利用體外細胞模型在已經(jīng)批準(zhǔn)用來治療其他疾病的2406種藥物中篩查可以抑制新冠病毒的成分，目的是發(fā)現(xiàn)可以用來治療新冠的候選藥物[2]。這種策略是 “藥物再利用（Drug repurposing）”[3]，通俗一點說就是 “老藥新用”。


因為已經(jīng)被批準(zhǔn)在臨床上使用的藥物都通過了人體安全試驗，所以如果一種老藥能作為新的疾病的候選藥物，將加快藥物研發(fā)的進程以及節(jié)省開發(fā)的成本。一個很好的例子就是沙利度胺（Thalidomide），這個藥物最早是作為一種中樞神經(jīng)抑制劑用來治療妊娠嘔吐反應(yīng)的藥物（因此得名反應(yīng)停，但因為后來胎兒出現(xiàn)海豹肢癥而停用），后來研究人員發(fā)現(xiàn)沙利度胺還可以用來治療一些癌癥和免疫類疾病。


“藥物再利用” 策略在尋找治療新冠的藥物上大致可以分為兩類：一類是利用治療同類疾病的藥物，比如利用治療其他病毒性疾病的瑞德西韋去治療新冠；另一類是從現(xiàn)有藥物中去篩查，看看其中哪些有抗新冠病毒的功能。前者像有的放矢，后者更像撒網(wǎng)捕魚。


童教授團隊采用的策略是后者，在被篩選的2406種藥物中，他們發(fā)現(xiàn)有三種能在體外有效地抑制新冠病毒對細胞的感染，其中效果最好的就是千金藤素[4]。在前述《科技日報》報道里，可能是為了讓讀者印象深刻，報道突出了論文中 “10μM（微摩爾/升）的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍” 這一結(jié)果。


遺憾地說，這有嘩眾取寵之嫌，因為要判斷一個潛在藥物的價值，更重要的是看它的另外三個指標(biāo)：半抑制濃度（IC50）、半最大效應(yīng)濃度
（EC50）和半致死濃度（CC50）。一般來說，IC50和EC50越小越好，表明可以在很低的濃度就能起到作用；而CC50/IC50和CC50/EC50這兩個比值越大越好，這樣可以確保藥物有用的同時不會傷害細胞本身。


那么，千金藤素在抵抗新冠病毒感染細胞中這些個指標(biāo)如何呢？作者檢測到的半最大效應(yīng)濃度（EC50）為0.98μM（微摩爾/升），而半數(shù)致死濃度（CC50）則為39.30μM（微摩爾/升）。CC50值是EC50的近40倍，總體來說是一個不錯的結(jié)果。


童貽剛教授團隊在這個主題上的第二篇論文[5]，研究目的就像他在接受采訪時談到的那樣：“我們通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)的方法去進一步解釋了千金藤素抗新冠病毒的機制?！?利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)，他們發(fā)現(xiàn)千金藤素處理和細胞應(yīng)激反應(yīng)的基因和通路相關(guān)，說明這有可能是千金藤素在體外實驗中能否抵抗新冠病毒感染的機制。


有了體外細胞實驗的良好結(jié)果，也有一點機制上的證據(jù)，這讓千金藤素成為了一個值得繼續(xù)研究的候選藥物。說到這里，還需要對千金藤素這種藥物做個簡單的介紹。

圖3一種千金藤屬的植物|圖源：維基百科

顧名思義，千金藤素和作為中草藥的千金藤有關(guān)。千金藤是防己科千金藤屬（Stephania）植物，該屬的多個物種比如地不容和金線吊烏龜?shù)膲K根中都含有千金藤素。千金藤素最早是由日本科學(xué)家近藤平三郎在1934年分離出來的，并在后來用于白細胞減少癥、紫癜、斑禿、以及多種癌癥相關(guān)疾病的治療[6]。


在病毒感染性疾病上，多年來許多科研人員通過體外細胞實驗顯示千金藤素可以抑制多種病毒對細胞的感染，包括薩斯病毒、人類冠狀病毒OC43、艾滋病毒和I型人類T淋巴細胞白血病病毒 [7-10]。其中，薩斯病毒、OC43病毒和新冠病毒一樣都屬于冠狀病毒，所以發(fā)現(xiàn)千金藤素能在體外抑制新冠病毒并不讓人驚訝。當(dāng)然，因為新冠疫情的暴發(fā)，科研人員想到去進一步研究千金藤素，是一件值得去做的事。


2

“多個國際團隊跟蹤驗證” 了嗎？

在報道千金藤素抑制新冠感染研究結(jié)果的時候，


“我國學(xué)者首發(fā)，多個國際團隊跟蹤驗證?！?/span>


并且還重點提到：“美國學(xué)者此前也在《科學(xué)》發(fā)表論文證實，千金藤素的數(shù)據(jù)在其研究的26種藥物中數(shù)據(jù)亮眼，且優(yōu)于已經(jīng)獲批上市的瑞德西韋和帕羅韋德。”


這樣的新聞報道給人一個印象，我國學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)了千金藤素可以抑制新冠病毒感染，然后其他國家的學(xué)者對這一發(fā)現(xiàn)進行了驗證，并且確認了這一發(fā)現(xiàn)的正確性。這樣的新聞容易讓人自豪，但事實真的是這樣嗎？


我們先提出一個簡單的問題：為什么童貽剛教授團隊的 “首次發(fā)現(xiàn)” 只發(fā)表在《中華醫(yī)學(xué)雜志》


所以在我們相信


如前文所述，“藥物再利用” 有著自身明顯的優(yōu)勢，新冠疫情以來世界多個地方的學(xué)者也都想到如何利用它去篩選治療新冠的藥物。采用這個策略本身并沒有多少創(chuàng)新型，只是因為新冠疫情先在中國發(fā)現(xiàn)，所以中國學(xué)者才先走一步。


檢索發(fā)現(xiàn)，的確有多個國際團隊在童教授之后發(fā)現(xiàn)了千金藤素可以在體外抑制新冠病毒的感染，這些研究分別來自韓國、日本、臺灣地區(qū)以及美國[11-14]。


但需要說明的是，這些國際團隊的工作并不是去驗證千金藤素抗新冠病毒的效果，而是對不同的藥物庫進行篩選，也都發(fā)現(xiàn)了多個能夠在體外抵抗新冠病毒的 “老藥”，只是其中都有千金藤素。從學(xué)術(shù)的角度上來說，這并不是跟蹤驗證。而且，這些國際團隊的研究開展的深度都要大于童教授團隊的研究，尤其是美國和臺灣地區(qū)的兩項研究已經(jīng)開展了動物實驗去進一步驗證候選藥物的療效。


為了具體說明一下這些研究和童教授團隊研究的關(guān)系，我把他們的發(fā)現(xiàn)總結(jié)成如下表格：


表1 
幾項發(fā)現(xiàn)千金藤素可以抑制新冠病毒的研究總結(jié)
*注：其中韓國和美國的研究中采用了兩步篩選法，先用另外一種冠狀病毒對所有藥物篩選，然后挑出有效的藥物再對新冠病毒進行測試。

從上面的總結(jié)表里我們可以看到，除了日本的那項研究篩選規(guī)模較少（只篩查了幾百種藥物、也只發(fā)現(xiàn)了2種體外有效的藥物——千金藤素和奈非那韋外），韓國、美國和臺灣地區(qū)的研究都對數(shù)千種藥物進行了篩查，也發(fā)現(xiàn)了比童教授團隊研究更多的體外有效藥物（從15到24個不等）。


因為體外和體內(nèi)的環(huán)境不同，體外實驗篩查出的有效藥物還需要進一步到體內(nèi)去驗證。以上的5項研究里，只有美國和臺灣地區(qū)的研究開展了體內(nèi)實驗。值得注意的是，雖然千金藤素都在這兩項研究的體外有效藥物名單上，但研究者并沒有選千金藤素進一步去做動物模型的體內(nèi)實驗。


美國研究團隊選取的是馬賽替尼（masitinib），理由是它是抑制新冠病毒的一種蛋白酶的藥物，因為這種蛋白酶在進化上非常保守，所以不太用擔(dān)心新冠病毒的突變而讓藥物失效。在他們使用的小鼠模型中，馬賽替尼顯示了良好的抗新冠病毒感染的療效[14]。


臺灣地區(qū)的研究在體內(nèi)研究用的是倉鼠模型，選取了

甲氟喹（mefloquine）、奈非那韋（nelfinavir）、

鹽霉素（salinomycin）和硫鳥嘌呤（thioguanine）


四種藥物研究療效，結(jié)果表明前兩者有很好的效果，后兩者則效果不好
[13]。這項實驗讓甲氟喹和奈非那韋成為了后期人體臨床試驗的候選藥物，也說明了在體外有效的抗病毒藥物不一定在體內(nèi)有效。


正是因為這兩項研究通過動物模型驗證了一些候選藥物的療效，其中關(guān)于馬賽替尼的臨床試驗也已經(jīng)啟動，使得上述研究顯得更有價值，研究結(jié)果也發(fā)表到了更權(quán)威的《科學(xué)》和《美國科學(xué)院院刊》雜志上。


回到讀者更關(guān)心的千金藤素，它是否能夠經(jīng)受住動物模型體內(nèi)實驗的考驗?zāi)?？童教授團隊并沒有開展關(guān)于千金藤素治療新冠的動物實驗，但這個實驗卻已經(jīng)有其他學(xué)者做了。


去年11月，國際知名的《細胞研究》雜志發(fā)表了一項來自清華大學(xué)和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院團隊的研究 
[15]。這項研究采取的思路和以上幾項研究有些不同，先篩選出可以和新冠病毒相互作用的宿主蛋白，再從這些蛋白出發(fā)去測試臨床批準(zhǔn)的藥物，并利用小鼠模型對其中幾個藥物進行了體內(nèi)療效評估實驗，其中就包括千金藤素[15]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，千金藤素的確能夠在小鼠體內(nèi)抑制新冠病毒的感染。


除了上面提到的幾項鑒定出千金藤素的研究外，還有一些類似的 “藥物再利用” 的報道，雖然這些研究沒有鑒定出千金藤素，但也找到了一些其他在體外對新冠病毒有效的藥物[16-17]。


到了這里我們就可以對這個領(lǐng)域的研究大致做一個總結(jié)：世界各地多個團隊先后采用 “藥物再利用” 策略去篩選可以治療新冠的候選藥物，并發(fā)現(xiàn)了幾十個可以在體外抑制新冠病毒感染細胞的藥物，其中的4種藥物
（甲氟喹、奈非那韋、馬賽替尼、千金藤素）更是已經(jīng)在新冠動物模型里顯示出有效性。

3

離成為治療新冠的藥物還有多遠？

已經(jīng)在動物體內(nèi)實驗中顯示了抗新冠病毒感染的效果，那么這四種 “老藥”離成為治療新冠的藥物還有多遠呢？


一般而言，藥物的研發(fā)包括以下幾個主要步驟。


 1   體外實驗，篩選出體外有效的候選藥物；
 2   臨床前體內(nèi)實驗，在動物體內(nèi)驗證候選藥物的安全性和有效性。
 3   人體臨床試驗，在受試者身上驗證候選藥物的安全性和有效性。
 4   上市申請，藥監(jiān)部門根據(jù)結(jié)果進行審批。


雖然這四步聽上去不復(fù)雜，但整個過程不僅漫長，而且淘汰率極高。

圖4藥物研發(fā)大致流程圖|文獻[16]


如上圖中所顯示的那樣，一種藥物的成功上市背后，平均有5000到10000種體外有效的候選成分，其中僅有250余種能夠在臨床前動物試驗中依然存活下來，但在經(jīng)過I，II，III期臨床試驗后，依然保留下來的就只剩下5個，最后這5個幸運者也只有1個被成功批準(zhǔn)上市。整個過程耗時通常在十多年之久，研發(fā)成本也高達10億美元左右。


如果說上面的專業(yè)術(shù)語有些讓人費解，那么我們大概可以把藥物研發(fā)比喻成選秀：第一步的體外篩查就好像是海選，選出大約5000到10000個種子選手；第二步的臨床前動物試驗則像初賽，只能允許250位選手進入下一輪；第三步的臨床試驗則像復(fù)賽，從初試過關(guān)的選手中挑出5人參加總決賽；而藥品監(jiān)管部門的審批就是總決賽，決定選秀冠軍的歸屬。而且，即便是成功在選秀中脫穎而出獲得冠軍也并不表明已經(jīng)是個成功的藝人，上市后又宣布撤回的案例又是后話了。


那么，上述一系列 “老藥再利用” 研究中發(fā)現(xiàn)的多種候選藥物（包括千金藤素），在這個藥物研發(fā)流程中處于哪一個位置呢？


這么說吧，那些體外細胞實驗中挑選出來的幾十個有效藥物就像通過海選的那5000到10000個種子選手中的成員，而那4個在動物模型上顯示在體內(nèi)對新冠病毒有效的藥物（甲氟喹、奈非那韋、馬賽替尼、千金藤素）幸運一些，因為它們成功通過了初賽，成為了那250個擁有復(fù)賽資格的選手，它們即將面臨的是更加嚴格的復(fù)賽和總決賽。


當(dāng)然，這并不是說這四個藥物（包括千金藤素）最后批準(zhǔn)用來治療新冠的概率就只有二百五十分之一。原因是這些 “老藥” 已經(jīng)在臨床上有過使用，在此前的適應(yīng)癥臨床試驗中安全性上已經(jīng)得到了驗證，因此它們能夠順利通過臨床試驗和審批的概率會比全新的藥物稍微大一些。


總之，具體到某種藥物是否能夠通過臨床試驗和最后的審批，需要用嚴格的大規(guī)模隨即雙盲臨床試驗和數(shù)據(jù)來說話，而且要應(yīng)用到更需要治療的重癥上。


在這場新冠疫情中，人們曾經(jīng)對多種藥物有過期待，并且為它們歡呼過，比如雙黃連、連花清瘟以及瑞德西韋等。如果要給上面的三個藥物在上面的流程中也找一個位置，那么雙黃連就是沒有通過海選，連花清瘟算是勉強在海選中及格，但從來不敢面對接下來嚴格的初賽和復(fù)賽。即便是獲得直通總決賽資格（過緊急授權(quán)）的瑞德西韋，在疫情中起到多少作用也是飽受爭議，難以稱得上成功。


相比于雙黃連和連花清瘟，千金藤素的研發(fā)前景顯得好一些，因為它即將進入復(fù)賽，迎接嚴苛的挑戰(zhàn)，雖然困難重重。


從公眾角度，對于千金藤素，還有其他三種在動物試驗中顯示有效的三種藥物，我們可以期待，但遠遠還沒有到歡呼的時候。


《知識分子》專欄作者

旅德免疫學(xué)學(xué)者

商 周


 參考文獻：（上下滑動可瀏覽）

1. http://stdaily.com/index/kejixinwen/202205/da6873cb2eb349cdbc4b1bb2fdf56b84.shtml

2. Fan et al. Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1051-1056.

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6. https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%BB%E3%83%95%E3%82%A1%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%B3

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14. Drayman et al. Science. 2021 August 20; 373(6557): 931–936.

15. Zhang et al. Cell Research volume 32, pages9–23 (2022)

16. Jang et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 27;118(30):e2024302118.

17. Hsieh et al. Scientific Reports volume 11, Article number: 23179 (2021)

18. Matthews et al. Proteomes 2016, 4, 28


制版編輯 | 姜絲鴨


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